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利巴韦林颗粒说明书


附件: 利巴韦林颗粒说明书

【药品名称】 通用名:利巴韦林颗粒 英文名:Ribavirin Granules Keli

汉语拼音:Libaweilin

本品主要成分为利巴韦林,其化学名称为:1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 其结构式为:

分子式:C8H12N4O5

分子量:244.21 【性状】 本品为白色或类白色颗粒。 【药理毒理】 药理作用 利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明,利巴韦林对呼吸道合胞病毒(RSV)具有选择性的抑制 作用。利巴韦林的作用机理尚不清楚,但是其体外抗病毒活性可被鸟嘌呤核苷和黄嘌呤核苷逆转的结果提示,利巴韦林 可能作为这些细胞的代谢类似物而起作用。

毒理研究 重复给药毒性:小鼠、大鼠和猴在经口给予利巴韦林剂量分别为 30、36 和 120mg/kg,给药时间为 4 周或更长时, 可引起心脏损伤。 遗传毒性:利巴韦林浓度分别为 0.015 和 0.03-5.0mg/ml,在无代谢活化物条件下,可增加小鼠 Balb/c3T3(成纤维 细胞)和 L5178Y(淋巴瘤)的细胞转化和突变。浓度范围为 3.75-10.0mg/ml,在加入代谢活化物条件下,对 L5178Y 细 胞突变率有一定的增加(3-4 倍)。小鼠微核试验结果提示,静脉注射利巴韦林剂量范围为 20-200mg/kg 时,具有诱裂 作用。在显性致死试验中,大鼠腹腔注射利巴韦林剂量范围为 50-200mg/kg,连续 5 天,未见有致突变作用。 生殖毒性:雄性小鼠给予剂量范围在 35-150mg/kg 时,可导致明显的生精管萎缩,精子浓度降低和形态异常的精子 数量增加。停药后 3-6 个月,生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示,成年大鼠经口给予利巴韦林剂量低至 16mg /kg 时,可引起睾丸损伤(生精管萎缩),未进行更低剂量的研究。尚未对雌性动物的生殖能力进行研究。不同种属的 动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚的潜在毒性。仓鼠单次经口给予本品剂量为 2.5mg/kg 或更大,家兔或 大鼠的剂量分别为 0.3 和 1.0mg/kg,结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃 肠道,其发生率和严重程度随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量 为 1mg/kg,其无致畸作用剂量分别为 0.1 和 0.3mg/kg(根据表面积推算,分别相当于人等效剂量 0.015 和 0.04mg/k g)。 致癌性:大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为 16-200mg/kg 长期研究结果提示,利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂 体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的 18-24 个月的初步致癌试验并非最终结果,但这些试验证实,给予利巴韦林剂量分别为 2 0-75 和 10-40mg/kg,小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与利巴韦林长期给药有关。 【药代动力学】 国内人体生物利用度研究资料表明,利巴韦林颗粒口服后吸收迅速,在 60-90 分钟内血药浓度可达到峰值。利巴韦 林进入体内后,经磷酸化生成具有活性的代谢产物-利巴韦林单磷酸。消除半衰期约为 24 小时。利巴韦林能滞留于红细 胞内。主要由肾脏排泄,仅有少量随粪便排出。 据 Physician’s Desk Reference(54 版)介绍,慢性肝炎患者服用利巴韦林单剂量和多剂量的药动性质概括在表 1 中。口服后利巴韦林吸收迅速而完全。然而由于首过效应,绝对生物利用度平均值为 64%(44)。在单次服用 200~12

00mg 剂量范围内,利巴韦林的剂量与 AUC0-t(从 0 时间到最后测试点之间的 AUC)之间存在线性关系。但剂量与 Cmax 之间的关系呈曲线性的,单剂量在 400~600mg 以上时趋近于渐近线。 多次口服后,可以观察到在血浆中有 6 倍的利巴韦林蓄积(以 AUC12hr 为基础)。连续口服 600mg,每日两次,大 约四周可以达到稳态,稳态血浆平均浓度为 2200(37%)ng/ml,停药后测量的平均半衰期为 298(30%)小时,这表明本 品可能存在从非血浆部分缓慢消除。 食物对利巴韦林吸收的影响:在单剂量药物研究中,当利巴韦林与高脂肪餐(841 千卡热量,53.8g 脂肪,31.6g 蛋 白质和 57.4g 糖类)一同食用时,AUCtf 和 Cmax 增加 70%。尚没有足够的数据来证实这些结果的临床相关性。临床药效 研究时未进行关于食物消耗方面的说明。(见用法与用量) 抗酸剂对利巴韦吸收的影响:服用利巴韦林的同时服用一种抗酸剂包含镁、铝和二甲硅油,会导致利巴韦林 AUCtf 平均值下降 14%。单剂量研究结果临床相关性未知。[见表 1]

表 1 慢性肝炎 成年患者服用利巴韦林后的平均药代动力学参数(N=12) ┌───────────┬─────────────────────────┐ │ 参 数 │ 利巴韦林剂量(变异系数) │

├───────────┼─────────────┬───────────┤ │ │单剂量 600mg │多剂量 600 mg 每日两次 │

├───────────┼─────────────┼───────────┤ │Tmax(hr) │1.7(46) │3(60) │

├───────────┼─────────────┼───────────┤ │Cmax ng/ml │782(37) │3680(85) │

├───────────┼─────────────┼───────────┤ │T1/2(hr) │43.6(47) │298(30) │

├───────────┼─────────────┼───────────┤ │AUCtf(ng·h/ml) │13400(48) │228000(25) │

├───────────┼─────────────┼───────────┤ │表观分布容积(L) │2825(9) │ │

├───────────┼─────────────┼───────────┤ │表观清除率(L/hr) │38.2(40) │ │

├───────────┼─────────────┼───────────┤ │绝对生物利用度 │64%(44) │ │

└───────────┴─────────────┴───────────┘
利巴韦林能进入红细胞内,并已被确认通过 es-型核苷载体进入的。实质上这种类型载体存在于所有类型的细胞中,可以导致分布容积扩大。利巴韦林与血浆蛋白结合少。 利巴韦林有两种代谢途径:(i)一种是在有核细胞中可逆的磷酸化;(ii)另一种是包括脱核糖基化和胺水解产生一种三吡咯羧酸代谢物的代谢途径。利巴韦林及其三吡咯酰胺 和三吡咯羧酸代谢物经肾排泄。口服 600mg14C-利巴韦林后,在 336 小时内在尿及粪便中分别有 61%和 12%左右消除,其中未经转化的利巴韦林只占 17%。 人及大鼠肝脏微粒体体外代谢研究结果表明:利巴韦林很少或几乎不通过细胞色素 P450 代谢,只有极少量潜在的酶-药物之间相互作用。 特殊人群 肾功能障碍:患有不同程度的肾功能障碍的 HCV 感染患者口服单剂量(400mg)的利巴韦林后,肌酐清除率值在 10~30ml/min 的患者较对照组(肌酐清除率>90ml/min)AUCtf 值大了 3 倍,较肌酐清除率值在 30~60ml/min 的患者 AUCtf 值大了 2 倍,这均是因为清除率下降减少了药物消除。多次给药后利巴韦林的药代参数很难预测。血液透析不能有效清 除利巴韦林。肌酐清除率<50ml/min 的患者,不推荐使用利巴韦林(见注意事项)。 肝功能障碍:具有轻、中、重度肝功能障碍患者(按 Chaild-pugh 分类为 A、B、C)分别口服单剂量(600mg)的利巴韦林后,与对照组相比平均 AUCtf 值没有明显的不同。然 而平均 Cmax 值随肝功能障碍的严重而增大,患有严重肝功能障碍的患者比对照组的 Cmax 值大 2 倍。 儿科患者:尚未对儿科患者进行详细药动学研究。 老年患者:尚未对老年患者进行药动学研究。 性别:在对 18 个男性患者及 18 个女性患者进行的单剂量研究中,没有发现明显的性别药动学不同。 【适应症】 本品适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎,皮肤疱疹病毒感染。 【用法用量】 本品用温开水完全溶解后口服。 1、用于病毒性呼吸道感染:成人一次 0.15g,一日 3 次,连用 7 天。 2、用于皮肤疱疹病毒感染:成人一次 0.3g,一日 3~4 次,连用 7 天。 【不良反应】 利巴韦林最主要的毒性是溶血性贫血,在口服治疗后最初 1-2 周内出现血红蛋白下降,其中约 10%病人可能伴随心肺方面副作用。治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白,有地 中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。已经有报道伴随有贫血的患者服用利巴韦林可引起致命或非致命的心肌 损害,故具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用利巴韦林。如使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状,应立即停药给予相应治疗。 在利巴韦林有关的临床试验中观察到的一般全身不良反应有:疲倦、头痛、虚弱、乏力、胸痛、发热、寒战、流感症状等。神经系统症状:眩晕;消化系统症状有食欲减退,胃 部不适、恶心呕吐、轻度腹泻、便秘、消化不良等;肌肉骨骼系统症状有肌肉痛、关节痛;精神系统有失眠、情绪化、易激惹、抑郁、注意力障碍、神经质等;呼吸系统症状有呼吸 困难、鼻炎等;皮肤附件系统出现脱发、皮疹、瘙痒等;另还观察到味觉异常、听力异常表现。 【禁忌】 1、对本品中任何成分过敏者禁用。 2、孕妇禁用。 3、禁用于有自身免疫性肝炎患者。

【注意事项】 1、定期进行血常规(血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数)、血液生化(肝功能、TSH)检查,尤其血红蛋白检查(包括在开始前、治疗第 2 周、第 4 周)。对可能怀孕 妇女每月进行怀孕测试。 2、严重贫血患者慎用,有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。具有心脏病史或明显心脏病症状患者 不可使用利巴韦林。如使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状,应立即停药给予相应治疗。 3、肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率<50ml/min 的患者,不推荐使用利巴韦林。 4、利巴韦林对诊断有一定干扰,可引起血胆红素增高(可高达 25%),大剂量可引起血红蛋白降低。 5、尽早用药,呼吸道合胞病毒性肺炎病初 3 日内给药,利巴韦林不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 已经充分的动物研究证实利巴韦林有明显的致突变和胚胎毒性(在低于人体用量的 1/20 时即可出现),利巴韦林会引起胎儿先天畸形或死亡,在治疗开始前、治疗期间和停药 后至少 6 个月,服用利巴韦林的男性和女性均应避免怀孕,可能怀孕者应采用至少两种以上避孕方式有效避孕,一旦怀孕应立即告知医生。孕妇禁用利巴韦林。少量药物经乳汁排 泄,因为对乳儿潜在的危险,不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。 【儿童用药】 目前尚缺乏详细的研究资料。 【老年患者用药】 尚未进行充分的 65 岁以上老年患者临床研究。在老年患者中使用利巴韦林发生贫血的可能性大于年轻患者,老年人肾功能多有下降,容易导致蓄积,不推荐老年患者服用利巴 韦林。 【药物相互作用】 利巴韦林可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定,因此,利巴韦林与齐多夫定同用时有拮抗作用。 【药物过量】 大剂量可致心脏损害,对有呼吸道疾病患者(慢性阻塞性肺病或哮喘患者)可导致呼吸困难、胸痛等。 【贮 【包 藏】密闭,在干燥处保存。 装】铝箔复合袋

【有 效 期】24 个月 【批准文号】国药准字×××××× 【生产企业】 企业名称: 地 址:

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