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2,3二氯吡啶合成工艺研究


华中师范大学 硕士学位论文 2,3-二氯吡啶合成工艺研究 姓名:冯忖 申请学位级别:硕士 专业:农药学 指导教师:杨光富;毛春晖 20090501



硕士学位论文
MASTER’S THESIS





2,3.二氯吡啶是新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺的关键中间体。

氯虫苯甲酰胺 (Chlorantraniliprole)是杜邦公司发现并开发的一类作用于鱼尼丁受体的邻苯二甲 酰胺杀虫剂,该杀虫剂结构新颖,作用方式独特,对鳞翅目害虫有特效,对哺乳动 物的毒性很低,而且其具有高效、广谱、与现有农药无交互抗性等优点,适合于抗 性治理与害虫综合防治。 在文献调研的基础上,我们比较了2,3.二氯吡啶的各种合成路线,确定了以烟 酰胺为起始原料,经过霍夫曼酰胺降解,再经过氯化反应、重氮化和Sandmeyer反 应,最终得到2。3.二氯吡啶的工艺路线,收率以烟酰胺计达62%,含量达99%。还 探索了以3.氨基吡啶为原料,中间产物不纯化,一锅法合成2,3.二氯吡啶的路线, 简化了操作,易于实现工业化,收率以3一氨基吡啶计达66%,含量达98%以上。 本文对2,3.二氯毗啶的合成工艺过程中每一步反应都做了大量探索与条件实 验,得出了优惠反应条件:在3.氨基吡啶的合成中,借鉴其他文献的方法,筛选了 几种酰胺水解抑制剂并且确定了其最合适浓度,提高了反应的选择性与收率;在3. 氨基吡啶的后处理阶段,针对3.氨基吡啶在水中溶解度较大,设计搭建了一套连续 回流萃取装置,大大减少了萃取剂的使用,经过改进后的工艺收率达到90%;在2. 氯一3.氨基吡啶的合成中,优化各个反应条件减少了过度氯化的副产物,使得最终产 品含量达到99%以上,收率达到82.6%:在2,3.二氯吡啶的合成中,选取了合适的 催化剂,确定了最佳反应温度,并且在Sandmeyer反应体系中加入了萃取剂,不但 解决了水相反应的起泡、冲料问题,而且大大减少了副产物联吡啶的生成,提高了 反应的选择性,收率达到85%以上;在以3.氨基吡啶为原料一锅法合成2,3.二氯吡 啶路线中,我们实现了各中间产物不纯化,三步反应仅用以反应物存在的盐酸作溶 剂,一锅法合成目标产物,收率达到66%以上。 我们对涉及到的反应机理进行了研究与讨论,并且分离纯化了副产物,对其结 构进行了表征;合成的目标产物以及重要中间体的化学结构也经过了NMR和MS
的确认。

关键词:氯虫苯甲酰胺;2,3.二氯吡啶;烟酰胺;3一氨基吡啶:合成工艺:一锅法

Abstract

2,3-Dichloropyridine

is



key

intermediate

of



novel

anthranilie

diamides

insecticide chlorantraniliprole、析m ryanodine receptors targets,which is discovered and developed by Du Pont.Chiorantraniliprole have


novel mode of action with insecticidal

unique

chemical

structure

and show excellent

efficacy,abroad

spectrum against

to lepidopterous insectpests,excellent safety against mammalian,and nocross-resistance

existing insecticides.They will be very suitable for insecticide resistance management

and IPM programs.
Based
on

the related literatures,several synthesis routes of 2,3-dichioropyriidine

were evaluated in this paper,therefore was explored,including reaction

an

reasonable synthesis of 2,3一dichloropyfidine

Hofmann degradation,chiorination,diazotizafion,sandmeyer

start晡tll

nicotinamide,yield and purity of the product was 62%and 99%
pot econon[1ic and industrialzed process from

respectively.A

one

3-aminopyridine

without punfy the intermediate also Was developed,yield and purity of the product Was 66%and 98%respectively.
In this paper,the optimum process of 2,3一dichloropyridine were obtained via large

quantity

of exploratory and parallel experiments:in the procedure of 3-aminopyridine,

enlightened from other literature methods,several amidohydrolysis inhibitors

and

its

concentration were

fixed

on,improve

the selectivity and yield;In the post-processing of

3-aminopyridine,for it great solubility in water,a set of continuous
extraction device Was designed,greatly reducing the
use

ckcumfluence
and
got


of the extractant

yield

up to 90%;in the synthesis of 2-chloro-3-aminopyfidine,by way of optimization of various reaction conditions to

reduce the

over-chlorinated by-products,the final yield

and

purity and

of the product was more than 82.6%and 99%respectively.Appropriate catalyst

reaction

temperature had

been

investigated when the
to

2,3-dicloropyridine

is

synthesized.The addition of extraction agent
since it
Call

sandmeyer

reaction system Was desired

reduce the

bubble

of

the water phase and vigorous

bumping,inhibit the
one

formation of bipyridine,improve the selectivity.the reaction could afford excellent yield

(up to>85%).2,3一dichloropyridine
the

Was Synthesized from 3-aminopyridine in

pot,

intermediate

product Was

used without

future purification,the three—step reaction

only

use

hydrochloric acid

as

solvent、^嚏tll

one

pot and got



final yield of more than

66%.
In addition,the mechanism of related reactions were studied,the by—products were separated and characterized.The target compounds and its important intermediates also

comfu-mcd by NMR and MS.

Keywords:Chlorantraniliprole;2,3一Dichloropyridine;Nicotinamide;3-aminopyridine;
Synthetic process;One-pot


缩写

硕士擘位论文
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缩写一览表
结构式 英文名 中文名

E扪似5

Chlorantraniliprole

氯虫苯甲酰胺

3-Pyridinecarboxamide

烟酰胺

CP

g∞甜 9州2

3-Carboxypyridine

烟酸

3-Aminopyridine

3一氨基吡啶

CPf~

q:_2

2-Chloro-3一pyridinamine

2一氯-3-氨基毗啶

DfIA

TCP

c.肛:_2 c。取三
q三

2,6-Dichloro-3一pyridin

2,6--"氯.3.氨基Ⅱ比啶
amine

2,3,6一Trichloropyridine

2,3,6-三氯吡啶

DCP

2,3一Dichlompyridine

2,3.二氯吡啶

2,2t—Dichloro-3,3I-bipyridi
DBP
ne

2,2’一二氯.3,3’.联n比啶


TBP

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MASTER’S THESIS

2,2’,6-Trichloro-3,3’.

2,2’,6_0--氯.3,3’.联吡 啶

bipyridine





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MASTER’S THESI¥

华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明
本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师指导下,独立进行研究工 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体,均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。

作者签名:膨吁

日期:如7年,旷日
学位论文版权使用授权书

本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》,并通 过网络向社会公众提供信息服务。

作者签名:瘳屿

戳 名

日期:如7年孓月厂日






桫●


本人已经认真阅读“CALIS高校学位论文全文数据库发布章程”,同意将本人的 学位论文提交“CALIS高校学位论文全文数据库”中全文发布,并可按“章程”中的规

定享受相关权益。回意途塞握童卮溢卮!旦圭生;旦=生;鲨至发查。
作者签名:泻啁

导师签名:砌肄
日期:叫¨月,姻

日期:砷‘c7年广月歹日



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本论文的主要创新点
l、在3一氨基吡啶的合成中,选择了大宗工业化的原料烟酰胺经过霍夫曼酰胺 降解得到。经过多批次的条件实验,确定了氧化剂种类、反应温度,以及氢氧化钠 浓度等最优条件,还借鉴许多其他文献的方法,筛选了几种酰胺水解抑制剂并且确 定了其最合适浓度,很好的解决了副反应酰胺水解的问题,提高了反应的选择性与 收率。在后处理阶段,针对3.氨基吡啶在水中溶解度较大,有机溶剂难以萃取完全 的问题,设计搭建了一套连续回流萃取装置,不但大大减少了萃取剂的使用,而且 保证了收率。经过改进后的实验操作简单,成本低廉,所得产品含量达到99%,收 率达到90%左右,超出文献值7%以上。 2、在2一氯.3.氨基吡啶的合成中,优化各个反应条件达到了将过度氯化的副产 物控制在2%之内(相比于其他文献的8%),使得最终产品含量达到99%以上,收 率达到82.6%,超出文献值8%。分离纯化了副产物2,6一二氯一3.氨基吡啶,并对其
结构进行了表征。

3、在2,3.二氯吡啶的合成中,选取了合适的催化剂,确定了最佳反应温度,并 且在Sandmeyer反应体系中加入了萃取剂,不但解决了水相反应的起泡、冲料问题, 而且大大减少了副产物联吡啶的生成,提高了反应的选择性与收率。经过改进后的 实验操作简单,成本低廉,收率达到85%以上,含量达到99.0%以上。 4、经过改进的烟酰胺到2,3.二氯吡啶的路线,产品收率达到62%,高出文献
值12%。

5、在以3.氨基吡啶为原料一锅法合成2,3。二氯吡啶路线中,我们通过众多探 索与条件实验,得出了反应的优惠条件,简化了实验操作,实现了各中间产物不纯 化,三步反应仅用以反应物存在的盐酸作溶剂,一锅法合成目标产物,含量达到 98%,收率达到66%以上,超出文献值8%。 6、经过改进后的2,3.二氯吡啶合成工艺原材料成本为25万/吨,市场价格约为
80万/吨。



硕士学住论文
MASTER’S 1’HESIS





农药伴随人类改造自然,利用自然已有一百多年的历史,其间发挥了重要作用, 不但促进了农业的发展,给人类带来了巨大的经济效益,而且在与生存和疾病斗争 的自然灾害与战争中,挽救了千百万人的生命。在农药出现后很长一段时间,人类 只看到了其有利的一面,忽视了农药对人类以及环境的危害。近些年来,随着新兴 科学技术的快速发展、资源逐渐枯竭、农作物病虫害的不断猖獗、全球粮食短缺、 生态环境的日益恶化和人们对生活质量及自身健康的追求,公众从另一个方面认识 了农药:农药残留毒性、病虫抗药性上升、次要害虫大发生、环境污染、生态平衡 破坏等一系列的问题,成为人们热切关注的焦点Il捌。 目前,全球农药的销售额逐年增长,已达300多亿美元,一些高毒高残留农药 被符合人们新要求的安全、低毒、低残留、选择性强的现代农药所取代p制。过去, 社会发展和进步大大增加了农业对农药的依赖和需求,未来,科学家们仍然能够利 用新的科学技术不断创造出技术含量更高、能够符合人们更高要求的新农药, 足现代农业对农药更多的需求。 俗话说无农不稳,无工不富,无商不活,我国是个农业人口大国,建国以来农 业在国民经济中一直占有极其重要的地位。国家一直对农业给予高度的重视。自 2007年以来,世界的能源和粮食危机逐渐突显出来:石油从“二战’’后的每桶l美 元飙升到最高超过140美元;小麦和玉米等粮食价格都成倍地增长,泰国大米也上 升到每吨1000美元,许多贫困国家都面临饥荒。吃饭的问题对任何一个国家的政府, 特别是发展中国家政府,都是首先要面对的问题。农药和化肥等农业化学品,在农 业中占有十分重要的地位。可以毫不夸张的说,没有农业化学品就没有现代农业, 没有农业化学品世界将发生饥荒。 经过50余年的发展,我国农药行业已建立从原药生产、中间体配套到制剂加工 在内的较完整的工业体系171。改革开放20多年来,特别是20世纪90年代以后,国家 和企业加大了对农药工业的投入,使我国农药工业有了较大的发展。如今我国农药 行业处于成长中后期,过去五年中,我国农药行业消费量保持了年均9%左右的复合 增长率,2009年全国农药需求总量(有效成分)预计为31.36万吨,增长5%~10%峭J。 2009年2月1日,新华社全文播发2009年中央“一号文件’’,即《中共中央、国 务院关于二o o九年促进农业稳定发展农民持续增收的若干意见》。这是2004年来 中央一号文件第六次聚焦于三农。今年的一号文件中强调,要加大对农业的支持保 护力度,稳定发展农业生产,要把“三农"作为投入重点,较大幅度增加农业补贴,




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增加对种粮农民直接补贴,提高补贴标准,继续提高粮食最低收购价。一号文件 利好化肥、农药企业,国家对农业农村投入的不断增加,将有利于粮播种面积的扩 大;另一方面,一号文件中要求提高单产水平,由此,化肥、农药的施用量必然大 大增加例。然而我国农药企业还存在着生产技术水平落后、研发能力薄弱、侵犯知 识产权现象普遍存在、农药生产和使用过程中环境污染严重等问题,制约着农药行 业的可持续发展,也对我国的食品安全和环境保护构成了威胁【lOl。所以开发高效低

毒、环境友好、经济合理、使用方便的新型农药已是当务之斜11l。

1.1邻苯二甲酰胺类杀虫剂
1.1.1邻苯二甲酰胺类杀虫剂发展简介 1998年日本农药公司与德国拜耳公司成功从邻苯-Fp酰胺类化合物中发现了 氟虫酰胺(Flubendiamide),然后美国杜邦公司以其结构为先导,通过结构修饰以 及构效研究筛选出了氯虫苯甲酰胺(Chlorantraniliprole)以及DPX—HGW86 (Cyantraniliprole)。这几种商品化产品在结构上类似,都属于邻苯二甲酰胺类杀

虫剂(结构通式如下):

R X




X R R玉 R 孔 R

为氢

烷 基或者 其 电 基团

■卅盱心

General formula

此类杀虫剂主要用于蔬菜、水果、水稻和棉花防治鳞翅目害虫;其不仅对成虫 和幼虫都有优良的活性,而且作用速度快、持效期长【12】。由于作用机理独特,因此 与传统杀虫剂没有交互抗性;对节肢类益虫安全,适宜于害虫综合治理和害虫抗性 治理【13,141。由于此类杀虫剂无论从化学结构、生物学性能,还是作用机理都被认为 是一种新型优良的杀虫剂,所以很快就成为全球各大农药公司竟相开发的热点。 氟虫酰胺(flubendiamide),CAS登录号为272451.65.7,相对分子量为682.39, 化学结构如下。物理性质:外观呈白色晶状粉末,熔点218.5.220.7"C,蒸气压
10珥Pa(25。C),水中溶解度为29.9mg/L(20"C)。





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氟虫酰胺(fl ubendi ami de)

大鼠急性经UILD50>2000mg/kg(雌,雄),大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg(雌, 雄)。对兔眼睛轻微刺激,对兔皮肤没有刺激。Ames试验呈阴性。蜜蜂经13LD 50>200mg/只蜜蜂(48h)。鲤鱼的LD50>548mg/L(96h);山齿鹑经13 LD50>2000 mg/kg。 对节肢动物益虫的毒性:在100-400
mg

a.i./L的剂量下,氟虫酰胺对节肢动物益虫没

有活性,结果表明氟虫酰胺与环境具有很好的相容性【l引。 表1.1列出了氟虫酰胺的杀虫活性谱,从表中我们可以看出,氟虫酰胺对鳞翅目 害虫有特效,而且对于各个阶段的害虫都有着很好的防效,ECso值在1.Omg a.i./L以 下,对鳞翅目之外的害虫活性不高。试验表明,氟虫酰胺与现在普遍使用的各大类 杀虫剂品种如除虫菊酯类、苯甲酰脲类、有机磷类、氨基甲酸酯类农药没有交互抗 性,不失为一种潜力巨大的新型农药【16’17】。 DPX.HGW86是杜邦公司继氯虫苯甲酰胺后报道的另1个新型氨基苯甲酰胺类 杀虫剂,作用机理也是鱼尼丁受体激活剂(ryanodine receptor activitor)。与氯虫酰胺 相比cyantraniliprole具有更广谱的杀虫活性,预计2012年上市。

NC

DPX.HGW86





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注:L2、L3、A分别代表2龄幼虫、3龄幼虫和成虫;DAT:施药后天数

1.1.2邻苯二甲酰胺类杀虫剂的作用机理 邻苯二甲酰胺类杀虫剂作用位点是昆虫鱼尼丁受体(ryanodinereceptors,RyRs), 通过控制其活化达到防治害虫的目的。鱼尼丁受体,是由于来自一种植物碱的鱼尼 丁(ryanodine)对其呈高亲和性的结合,并受后者调节而得名【l引。鱼尼丁受体存在于 细胞质的内质网/肌质网膜上,他们是由4个相同的亚基组成的一类钙离子释放通 道,由于肌肉细胞的收缩需要细胞内钙离子有序释放进细胞质中,所以这些受体对 肌肉正常功能的发挥起着至关重要的作用【191。 当邻苯二甲酰胺类杀虫剂进入昆虫体内与鱼尼丁受体紧密结合后,造成鱼尼丁 受体功能紊乱,钙离子通道持续开启,使肌肉细胞的收缩功能难以为继,昆虫中毒 表现为进食迅速停止、乏力、反胃和肌肉瘫痪,直至死亡1201。因为邻苯二甲酰胺类 杀虫剂对于昆虫鱼尼丁受体的作用是高度专一的,所以表现出对昆虫尤其是鳞翅目 昆虫高毒但是对哺乳动物安全的优良特质,加之其作用位点独特,与现有常用杀虫 剂无交互抗性,不但可作为抗性治理的替代品种,又可用于害虫的综合防治,这类




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杀虫剂必将迎来更大的发展【211。 1.1.3邻苯二甲酰胺类杀虫剂的的主要优点 (1)高效,如对二化螟的EC50为0.0ling a.v.讥,速效: (2)杀虫谱广,可用于农业害虫与非农业害虫,对鳞翅目、鞘翅目、半翅目、同 翅目、直翅目、等翅目、双翅目等表现出高活性; (3)残效期长,高效滞留活性,良好耐雨水冲刷性; (4)作用机理新颖,选择性好,对节肢类益虫安全,对哺乳动物、鱼、鸟类安全; (5)对环境友好;
(6)与传统杀虫剂没有交互抗性,适合害虫综合治理(IPM)。

上述特性四∞】让邻苯二甲酰胺类杀虫剂成为了现代农业中化学农药崭新的发 展方向,它的出现是杀虫剂发展史上的一个重要里程碑,必将引发邻苯二甲酰胺类 杀虫剂研发的热潮,并给当今粮食生产的提高和减少农药对环境以及人体造成的伤 害产生不可估量的作用。

1.2新型邻苯二甲酰胺类农药一氯虫苯甲酰胺
1.2.1氯虫苯甲酰胺简介 氯虫苯甲酰胺,通用名Chlorantraniliprole,是美国杜邦公司于2000年成功研 发的邻苯二甲酰胺类杀虫剂【24】,商品名有Altaco、Coragcn、Rynaxypyr、康宽等 等,化学名(CAS)为3一溴-N一{4.氯一2-甲基一6-[(甲氨基)羰基】苯基)一1一(3-氯-2一吡啶 基).1H-PI七唑.5.酰胺,试验代号DPX-E2Y45,CAS登记号500008--45-7。其化学结 构式如下:


Br




分子式:C18H14C12N602 分子量:483.1



氯虫苯甲酰胺(ChIo旧ntraniIiproIe)

氯虫苯甲酰胺纯品外观为灰白色结晶粉末,熔点208"-'210"C,相对密度(20'e)
1.51

g/mL,水中溶解度(20℃)1.0 mg/L,蒸气压(20℃)6.3x10。12Pa,无挥发性,

Henry定律常数Oo'c)3.2x10母Pa?m3,油水分配系数LogPow(20℃,pH=7)2.86,



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离解常数pica(20℃)10.88[25J。 2007年,氯虫苯甲酰胺制剂产品Prevathon在菲律宾完成全球范围内的首次登 记,并于同年在菲律宾、印尼和罗马尼亚上市销售。2008年5月,两个新的制剂产 品Altaeor和Coragen通过了美国和加拿大的登记核准,用于果树和蔬菜作物。这 是氯虫苯甲酰胺相关产品首次在西方国家登记,Du pont公司谓之具有“重要里程碑” 意义。相关产品有望在不久的将来取得在澳大利亚、日本、巴西和欧洲等国家和地 区的登记核准【20J。 基于氯虫苯甲酰胺的种子处理剂DermacorX-100目前尚未完成登记,但美国 EPA已同意在Texas和Louisiana;|'H实施紧急许可,用于水稻种子处理防治稻水象甲; 用于白蚁防治的氯虫苯甲酰胺悬浮剂也正在美国的10个州进行广泛试验,计划于 2009年完成。 此外,Syngenta公司于2006年2月获得Dupont公司授权,将氯虫苯甲酰胺用 于复配制剂,并在全球范围内开发。其即将推出的复配制剂产品包括Durivo、Voliam
Flexi、Voliam

Targo和VoliamXpress。包括同时防治鳞翅目和刺吸式害虫的“植物”

内吸杀虫剂.-Durivo、用于仁果、核果和坚果等作物上防治刺吸和咀嚼式害虫的叶
面内吸杀虫剂一Voliam Flexi、用于仁果、核果、坚果和葡萄等作物防治鳞翅目害虫

和害螨的叶面内吸杀虫杀螨剂一Voliam Targo;用于土豆和其它蔬菜作物的叶面杀
虫剂一Voliam
Xpressl221。

2008年,氯虫苯甲酰胺成为《研究与发展杂志》在100项新产品中所选择介绍 的唯一最具创新性的产品,杜邦公司曾预言在2008年杀虫剂氯虫酰胺的销量将达 到3000万美元,而今年的强劲销售形势使杜邦公司将该杀虫剂在2009年的预计销 售额增加到1亿美元,并且估计在巅峰时期可能会达到3亿美元,公司期望能在2011 年实现这个巅峰时期的销售额1271。 1.2.2氯虫苯甲酰胺的毒理学与生态环境毒理学 氯虫苯甲酰胺对哺乳动物的急性、亚慢性和慢性毒性极低;对非靶标生物如鸟、 鱼、哺乳类、蚯蚓、微生物、藻类与其它植物以及许多非靶标节肢动物影响甚微; 在动物体内产生生物富集与生物放大的可能性极小。某些水生非脊椎动物如水蚤对 该杀虫剂较敏感,但其对河口的非脊椎动物具有良好的选择性。其毒理学数据见表
1-2。





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急性经口,大鼠LD50

>5000me,/kg

皮肤敏感性

不敏感 阴性 阴性 无 无 无 无

急性经皮,大鼠LD50 亚急性和亚慢性毒性

>5000mg/kg

致突变性
致癌性

无不良反应

(大鼠、小鼠、狗)
吸入,大鼠LC50 皮肤刺激 眼刺激
>5.1ing/t,

神经毒性
免疫毒性

无刺激 轻微刺激

发育毒性
繁殖毒性

氯虫苯甲酰胺在环境中的降解速率因土壤和水的条件而异。高温、碱性pH和紫 外光会加速其降解,生成无毒的降解产物。该化合物在土壤基质中的固着性及其低 水溶性与非挥发性,表明其难以移动进入地下水或地表水陋】。 1.2.3氯虫苯甲酰胺的杀虫活性与活性谱 氯虫苯甲酰胺具有优良的速效性和持效性,对靶标害虫防效极佳,在害虫早期 发育阶段尤为有效,表现为异乎寻常的杀幼虫活性和杰出的ggl幼共杀活性
(ovi.1arvicidal activity)。氯虫苯甲酰胺不但可以高效防治大量重要的鳞翅目害虫,对

其它害虫,如某些鞘翅目、双翅目、半翅目和等翅目害虫也能进行有效防治。表l一3 列出了具有代表性的氯虫苯甲酰胺害虫防治谱。
表1.3氯虫苯甲酰胺害虫防治谱
Table 1-3 Active profiles

ofChlorantraniliprole





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氯虫苯甲酰胺非常适合于害虫抗性治理。在全球范围进行的4000多批次开发试 验和在18个国家完成的大量室内试验中,从未发现氯虫苯甲酰胺与现有杀虫剂存在 交互抗性【251。 1.2.趸氯虫苯甲酰胺的的合成 氯虫苯甲酰胺优异的杀虫特性和良好的环境相容性促使了其合成研究的深入

开展。经过文献调研,总结氯虫苯甲酰胺的合成路线有以下三条[24,35伽:
路线一:



路线二:




路线三:

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C O

—H。铅一d

NH2NH2H20

中间体的合成:

d占
Br\


N岛
Br\
5 5

N、N人c02c2H5 太,CI

… — NN火cooH 二门"N'人C02.C2H。一风"N C02C2H。一艰c。。H 一 N~a 一 N~a N~CI
U U U
虽然氯虫苯甲酰胺有各种不同的合成路线,但是最关键的原料都是2,3一二氯吡 啶(合成中间体3一溴-1-(3一氯-2-n比啶基)-IH一吡唑一5一甲酸),由于没有成熟的工 艺,国内外都没有大规模的生产,造成2,3一二氯吡啶价格昂贵,高达80万元/吨, 大大增加了氯虫苯甲酰胺的生产成本,所以探索一条经济合理的路线对其工业化的 生产具有重要意义。

Br\

1.3氯虫苯甲酰胺关键中间体一23.二氯吡啶
13.1

2,3.二氯吡啶简介 2,3一二氯吡啶是重要的精细化工中间体,广泛应用在医药与农药领域。它是新

型杀虫剂氯虫苯甲酰胺与HGw86的关键中间体【3引。由于没有成熟的工艺,生产量很 小,价格昂贵,随着氯虫苯甲酰胺的广泛大量使用,对2,3一二氯吡啶的需求必将会 显著增加,所以在已有文献基础上探索一条适于工业化开发的路线具有很大的社会 与经济效益。



13.2

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2,3.二氯吡啶的合成路线 文献报道2,3一二氯吡啶主要有以下几条合成路线f39】: 1)2,3,6一三氯吡啶还原法㈣ 这是专利文献报道的2,3一二氯吡啶最早的合成方法。具体操作如下;低温下用

氢气还原2,3,6一三氯吡啶为2,3一二氯吡啶,催化剂为钯、铂、钌或者雷内镍、雷内 铜,添加碱性试剂如醋酸钠、三乙胺、碳酸钠会加快反应的进行。

c。g三
2)2一氯吡啶合成法【411

H2

Cat.



q三
H20 12

以2一氯毗啶为原料合成2,3一二氯吡啶文献报道很少。Sendelbach通过3步得到 2,3一二氯吡啶和2,5一二氯吡啶的混合物,分离困难,而且总的收率也不理想。

qc。器叭B
3)3一氯吡啶合成法

g二a职卧n 睾筷■Uc.
C12 MgO

以3一氯吡啶为原料可以从以下两条路线合成目标产物:Hebel报道3一氯吡啶在乙 酰次氟酸作用下,生成具有N.F键的一对共振体,然后通过脱去HF、二氯甲烷氯化,

选择性的生成2,3---氯吡啶‘伽1。此法由于吡啶3位亲电取代不易,所以原料3一氯
吡啶价格高,工业化生产存在困难。

Choppin报道以正己烷和四氢呋喃分别作为溶剂,C2C16作为卤化剂,并在BuLi/

gck[9a一 g吉 1菥k从 一-HF q三
10

Me2N(cH2)OLi的作用下,3一氯吡啶以60%的产率生成2,3一二氯吡啶嗍。此法所用试
剂昂贵,且产率不高,不宜进行工业化开发。



硕士学位论文
MASTER’S Tlq【ESIS

ga

1.BuLOL汇lMAE hexane -------——--——-—--?---—-‘—------?—-??-?-?-----------—----?-一 2.C2CIe THF

4)3一氨基吡啶合成法

以3一氨基吡啶为原料合成2,3---氯吡啶分37步[45】:将3一氨基吡啶在浓盐酸与双
氧水中,氯化生成2一氯一3一氨基毗啶;再经过重氮化,sandmeyer反应得目标产物。

9洲2嵩 q?
开发。

NaN02 H+

q≥告q三

此法优点:反应试剂也便宜易得,操作较简单,三步反应仅用以反应物存在的 盐酸作溶剂,各中间产物不纯化,可以在同一反应锅中完成全部工序,适于工业化

综合以上分析结果,笔者选择方法4)以烟酰胺为初始原料经过霍夫曼酰胺降 解先制备3.氨基吡啶再经过氯化、重氮化和sandmeyer反应得目标产物,在文献基础 上对这一方法进行了合成工艺研究。

1.4立题的依据和背景
广谱、高效、低毒、低残留、对环境友好是21世纪新农药发展的方向。氯虫 苯甲酰胺,通用名Chlorantmniliprole,是美国杜邦公司于2000年成功研发的邻苯 二甲酰胺类杀虫剂,它的诞生标志着杀虫剂进入了一个新的时代,该杀虫剂的最大 特点是其新颖的作用方式,其只作用于存在于昆虫体内的鱼尼丁受体(RyR),这种 受体与哺乳动物体内的鱼尼丁受体存在结构上的差异,使得该杀虫剂对哺乳动物的 毒性很低,而且其具有广谱、残效期长、毒性低、环境友好等优点,尤其对鳞翅目 害虫有特效。氯虫苯甲酰胺的种种优良特性预示着其将成为传统杀虫剂的重要替代 品,该类杀虫剂必将在农业领域发挥重要的作用,估计在201 1年巅峰时期可能会 达到3亿美元。氯虫苯甲酰胺虽有不同的合成路线,但是都是以2,3-二氯毗啶作为 原料,由于没有成熟的工艺,国内外都没有大规模的生产,造成2,3.二氯吡啶价格 昂贵,高达80万元/吨,大大增加了氯虫苯甲酰胺的生产成本,随着氯虫苯甲酰胺 的广泛大量使用,对2,3.二氯吡啶的需求必将会显著增加,所以探索一条经济合理 的路线对其工业化的生产具有重要意义。



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MASTER’S THESIS

1.5论文的主要研究内容
本文拟对氯虫苯甲酰胺的关键中间体2,3.二氯吡啶的合成路线进行选择,对实 验条件进行优化,降低成本、简化操作、提高产品收率,使之更加适合规模化生产, 为以后的工业化提供参考。 本论文为合成工艺研究,着重研究如何降低成本和简化工艺流程。我们先分别 对每步反应进行条件优化:在烟酰胺降解到3.氨基吡啶的反应中,我们考察了不同 氧化剂,不同反应温度以及不同氢氧化钠浓度对反应的影响,为抑制酰胺水解副产 物吡啶酸的生成,我们考察了多种酰胺水解抑制剂,反应后处理时为了减少萃取剂 使用量提高收率,我们设计搭建了一套连续回流萃取装置;在3.氨基吡啶氯化为2. 氯.3.氨基吡啶的反应中,通过多次的条件试验优化了双氧水用量及浓度,浓盐酸用 量和反应温度、反应时间等因素对转化率及产物选择性的影响,控制过度氯化的副 产物的含量,避免调节PH值后再多次用甲苯洗掉杂质的繁琐步骤。在重氮化与 sandmeyer反应制备2,3.二氯吡啶的反应中,我们考察了催化剂种类、单相与两相反 应对产物收率以及选择性的影响,还考察了重氮盐的的滴加方式和温度对反应的影 响,简化了操作步骤而且提高了收率。每步条件实验完成后,我们探索了直接从3. 氨基吡啶一锅法做到2,3.二氯吡啶的路线,对其中的操作进行了优化,简化了工艺 流程。文献报道一锅法总收率约为58%,拟将总收率提高到65%以上。2,3.二氯毗啶 的市场价格约为80万/吨,拟将原材料成本降至30万,吨以内。

12



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14


[3 1】David

硕士学位论文
MASTER’S THESIS

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and Interfering with

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15


2.1引言

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MASTER’S THESIS

第二章3.氨基吡啶的合成

通过查阅文献,3.氨基吡啶可以由多种方法制得,比如硝基还原【"】、氨取代附1
等等,但是其原料昂贵,而烟酰胺为大宗生产的化工原料,从烟酰胺经过霍夫曼酰 胺降解得到3.氨基毗啶就成为经济合理的路线[61。 烟酰胺经过霍夫曼酰胺降解(Hofimm Degradation)得到3.氨基吡啶。脂肪族 或芳香族或杂环族氮上无取代基的酰胺类,在碱性溶液中加入C12或者Br2(形成 NaCIO或NaBrO),烟酰胺就失去羰基转变成减少一个碳原子的伯胺,这种反应叫 做霍夫曼酰胺降解【7J,此反应常用来由酰胺制备伯胺,应用的范围很广。其中低级 脂肪酰胺的产率最高,若反应物具有长碳链,则收率很低。从烟酰胺到3.氨基吡啶 的反应就是经典的霍夫曼酰胺降解反应[81:

II

Br2 RNH2 NaOH

ReNH2

其间的反应历程经过了中间体N一溴酰胺(RCONHBr)以及异氰酸酯:

Il

Br2 NaOH

ReNH2

R。凸NHB,一[R-8-剖一
重排
R-N:C:O

r—i丽【R一苎一盹一萤:J
竺!竺竺
H20

:璺! ——————————+rt—L,一lY


R一邑一对
一H

fI R一:j蔓金O l』譬R-NH2 R一妙c一 I——一
n Hn

其中氮烯不稳定,是很活泼的活性中间体,容易发生重排,得到异氰酸酯,它 很容易与水发生加成反应,在碱液中脱去二氧化碳生成伯胺。 通过实验我们发现这一步反应在原料转化率比较高的时候主要副产物是烟酰 胺水解得到的烟酸,为了提高反应的选择性与收率,所以我们对此作了一系列的摸
索。

16


吡啶。

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/viaSTER’S THESIS

反应得到的产物3一氨基吡啶在水中的溶解度比较大,利用有机相把其从反应 液中萃取不完全,许多文献中都是采用有机溶剂大量多次的萃取,造成浪费,我们 搭建连续回流萃取装置既可以避免溶剂的大量使用,又可以几乎完全萃取出3.氨基

我们考察了反应中不同氧化剂次氯酸钠和次溴酸钠对反应的影响,考察了温度 对反应的影响,确定了氢氧化钠溶液的最佳浓度以及酰胺水解抑制剂的种类与浓
度。

2.2实验部分
2.2.1反应方程式

9∞N
2.2.2实验仪器、设备及试剂 A:实验仪器及用品

H2

NaOH Br2
OfNaCIO

9洲2

2.2.2.1实验仪器、用品和分析仪器

各种规格的烧瓶、烧杯、量筒、漏斗、恒压滴液漏斗、分液漏斗、抽滤瓶、布 式漏斗、砂心漏斗、温度计,机械搅拌及搅拌杆,旋片式真空泵,水循环真空泵, 油浴锅及甲基硅油,电热套,控温仪,恒温浴槽,旋转蒸发仪,冰箱,连续回流萃
取装置

B:分析仪器 WRS一2型微机熔点仪(上海申光) LC20AT高压液相色谱仪(日本岛津公司)
Agilent 1100 series Varian

LC/MS(美国安捷伦公司)

INOVA.300型核磁共振仪(300 MHz,TMS为内标,美国瓦里安公司)

2.2.2.2实验用化学试剂 .烟酰胺 溴素
氢氧化钠 工业品≥99%

试剂≥99%
试剂i>96% 试剂≥10%

次氯酸钠溶液

17



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二氯甲烷 2.2.3操作步骤及工艺流程图

试剂>/99%

将35.59Br2于0"C以下滴到8.5%的NaOH溶液中,制得NaBrO溶液。在另一 反应瓶中加入烟酰胺24.79和浓度为8.5%的NaOH溶液,降温.5~0℃,将上述新 制的NaBrO溶液(或者NaCl0溶液)滴至其中,滴毕撤去冰盐浴,室温反应0.5 小时后升温至80~85℃,恒温继续反应2小时,停止反应,反应液呈黄绿色。 反应液降至室温后,将其倒入连续回流萃取装置(如下图)的上部的烧瓶,而 在装置底部的烧瓶中加入二氯甲烷作为萃取剂,油浴加热底部烧瓶至二氯甲烷沸点 温度,保持连续萃取。

1搅拌棒


2二口烧瓶

3冷凝管
4二口烧瓶 5电热器

6玻璃管
7弯头



图2-1连续回流萃取装置
Fig 2-1 Continuous circumfluence extraction

18



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连续回流萃取15小时后,撤去底部加热装置,放出下层有机相,加入干燥剂 放置过夜,所得二氯甲烷相在旋转蒸发仪上减压蒸馏得到红色固体粗产品。用苯/ 石油醚、活性炭重结晶得到浅红色晶状固体。工艺流程示意图为:
Br2 NaOH

叫 [回一臣回一抑制剂
NaoH



臣圃 匝回


2.3结果与讨论
霍夫曼酰胺降解的氧化剂一般可选择次氯酸钠或者次溴酸钠,次氯酸钠有市售 1096浓度的,次溴酸钠不稳定所以要现制;反应温度也是该反应的关键条件,我们 考察了在50℃到90"C该反应的变化;文献中对于氢氧化钠的浓度也存在差异,我 们也试着探索最佳浓度。该反应的主要副产物是酰胺水解的羧基吡啶,我们试图找 到合适的水解抑制剂,提高反应的选择性与收率。下面是具体的条件实验的数据: 2.3.1不同氧化剂次溴酸钠与次氯酸钠对反应的影响 试验条件:摩尔配比: 反应温度: 烟酰胺:氧化剂=1:1.1

8啦85℃

反应时间:4小时

氢氧化钠浓度:85%
表2-I氧化剂对反应影响
Table 2.1 The/:ffect of different oxidants

19



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在此步霍夫曼酰胺降解反应中,文献中使用的试剂主要为次氯酸钠[91和次溴酸 钠【lOl(液溴低温滴加到氢氧化钠溶液中制备)2种,但是如果使用次氯酸钠作为试 剂,往往由于温度变化和放置时间的原因造成原料分解变质,假如使用通氯气的方 法则需要的装置就比较复杂,存在安全隐患。将液溴滴加到氢氧化钠溶液中来制备 新鲜的次溴酸钠就可避免以上的问题,而且从实验结果得知,使用次溴酸钠的收率 也高于次氯酸钠,所以我们选择次溴酸钠作为这一步的氧化剂。 2.3.2温度对反应的影响 从文献中可知,不同结构的酰胺在进行霍夫曼酰胺降解反应的最合适温度是不 同的,为此我们实验了在不同温度下对反应的影响,以求找到烟酰胺的最佳反应温
度。

试验条件:摩尔配比:

烟酰胺t次溴酸钠=1:1.1

反应时间:4小时 氢氧化钠浓度:8.5%
表2-2反应温度对实验的影响
Table 2-2 The effect of different temperature



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从表中我们可以看出,烟酰胺的霍夫曼酰胺降解反应在85℃时收率最高,分析 原因,我们认为温度过低可能会造成反应速率低,原料反应不完全,温度过高的话, 反应速率加快,选择性降低,副产物会明显增多,同样造成收率不高,而且增加了 后处理的难度。综合以上考虑,我们确定此反应的温度控制在85℃时最为合适。 23,3氢氧化钠浓度对反应的影响 文献中霍夫曼反应所使用的氢氧化钠的浓度也存在着一定的差异,设计不同的 浓度实验确定合适的氢氧化钠浓度。 试验条件:摩尔配比:烟酰胺:次溴酸钠=1:1.1
反应时间:4小时

反应温度:80-85℃
表2-3氢氧化钠浓度对反应的影响
Table 2.3 111e effect of different Na('H concentration

项目编号 烟酰胺(曲
AP-087A 24.7 AP加8.B

进料 碱的浓度(%)
7 13.2

出料
..

备注

AP(g)
13.6

含量(叼
99.5

收率(哟
71.9 70.0

99.6

平均 AP-0虬~
24.7 AP.09.B 8.5 14.3 99.5

71.0 14.9
99.5 78.9 75.7

平均
AP.10.A 24.7 AP.10—B lO 14.1 99.6 14.2 99.3

77.3
75.0 74.7

平均
AP.11.A 24.7 12 13.9 99.5

74.9 73.6

21

由表2.3可知,反应中氢氧化钠的浓度对收率有着一定的影响,浓度过高在反 应中会出现突然升温的现象,放大生产存在安全隐患。在烟酰胺与次溴酸钠摩尔比 为1:1.1,反应温度为8512时,浓度为8.50/旷10.0%的氢氧化钠溶液最为合适。 2.3.4不同种类酰胺水解抑制剂及其浓度对反应的影响

9∞洲2

NaOH Br2 orNaC|o

9洲2+9∞洲

在此反应中主要的副产物为烟酰胺水解得到的吡啶甲酸,通过查阅文献【11.131 我们发现有酰胺水解的抑制剂,虽然文献报道中酰胺的结构不一,而且对其水解抑 制的作用机理很少提及,但是都取得了较好的效果。我们选取了这几种可能会抑制 副产物生成的酰胺水解抑制剂,并对其最佳浓度进行探索。 试验条件:摩尔配比: 烟酰胺:次溴酸钠=1:1.1 反应时间:.4小时 反应温度:80---85℃ 碱液的浓度:8.5% 抑制剂的浓度:500ppm
表24不同酰胺水解抑制剂对反应的影响’
Table 2-4 The effect of different amidehydrolysis inhibitol'S

平均
AP.15.A 24.7 AP.15.B 16.7 99.5 99.3

79.9
88.4 90.8

戊二醛
17.2

平均89.6,

从以上表中我们可以清晰看出,加入酰胺水解抑制剂能明显降低吡啶羧酸的 副产物的生成,从而提高产品收率,在500ppm的浓度其中加入戊二醛效果最为明 显,收率能够达到90%左右。接下来,我们考察了不同浓度的酰胺水解抑制剂对反
应的影响:

试验条件:摩尔配比:

烟酰胺:次溴酸钠=l:1.1

反应时间:4小时 反应温度:80--85℃ 碱液的浓度:8.5%
抑制剂:戊二醛 表2-5不同浓度酰胺水解抑制剂对反应的影响
Table 2-5 The effect of amidehydrolysis inhibitors’eomcentration

从以上表格我们可以看出,酰胺水解抑制剂戊二醛浓度在250ppm时,收率比 未加抑制剂的略高,在500ppm时,收率趋于平稳,浓度再增加,收率也未有明显

提高,所以我们选择戊二醛浓度为500ppm。 2.3.5优惠条件复证实验 通过上述条件实验的对比,我们确定了本反应的优惠条件,并进行了复证实验, 其结果如下: 试验条件:摩尔配比: 烟酰胺:次溴酸钠=1:1.1

反应时间:4小时 反应温度:80-85℃ 碱液的浓度:8.5% 抑制剂:戊二醛 抑制剂的浓度:500ppm
表2_6优惠条件复证实验
Table 2-6 Experiments with preferential conditions

通过表2-6可以看出:优惠条件复证实验平行性较好,收率达到89.8%,含量
达到99.4%以上。

2.4本章小结
在3.氨基吡啶的合成中,我们选择了大宗工业化的原料烟酰胺经过霍夫曼酰胺 降解得到。经过多批次的条件实验,我们确定了氧化剂种类、反应温度,以及氢氧 化钠浓度的最优条件。我们借鉴许多其他文献的方法,筛选了几种酰胺水解抑制剂 并且确定了其最合适浓度,解决了副反应酰胺水解为吡啶羧酸的问题,提高了反应



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MASTER’S THESlS

的选择性与收率。在本反应的后处理阶段,针对3.氨基吡啶在水中溶解度较大的问 题,我们设计搭建了一套连续回流萃取装置,不但大大减少了萃取剂的使用,而且 保证了收率。经过改进后的实验操作简单,成本低廉,收率达到90%左右,含量达
到99%以上。


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【10】段行信.实用精细有机合成手册,化学工业出版社,2000.(图书) 【11】于强.苄胺的合成研究.大连理工大学硕士学位论文,200 1.
【12】Cepoba
H.B.SU patent 261379 1156437,2004

【13]谢家明,陈国忠.CN patent


3.1引言

硕士学位论文
MASTER’S THESIS

第三章2.氯.3.氨基吡啶的合成

通过文献查阅,2一氯-3-氨基吡啶可由2一氯一3一硝基吡啶还原得到【ll,还可由2一 氯一3一吡啶酰胺降解得到【2】,但是此两种原料不易得,限制了其开发应用。合成2一 氯一3一氨基吡啶的比较经济合理的方法是3一氨基吡啶通过双氧水与大量浓盐酸作 用,在吡啶环的2位上氯化得到【3‘51。如下图:

9洲2詈g≯NH+c.肛兰_2
其中主要的副产物是多取代的2,6-----氯-3-氨基毗啶,因为3位取代基的作用, 氯化位点主要在吡啶吡啶2位。影响反应选择性的因素主要是双氧水的浓度和用量 及反应温度。 我们分析反应的机理应按如下方式进行:

HCI+H202—叶HOCI+H,O

ArH+C12叫ArCI+HCI
参照Joule,J.A.主编的(Heterocyclic chemistry))【6】,反应过程中间经过氯正

HOCI+HCI;}=兰,

C12+H20

离子的亲电加成,但是在此双氧水的强酸环境下,一部分氨基吡啶会反应成为吡啶 的N-氧化物,这会极大地提高吡啶2位的反应活性,使得氯离子更加容易取代2位 的氢,所以我们认为这也是一可能的反应途径‘71:

9洲2—9洲2一g:『{2

反应完成后,产物可以用有机溶剂萃取,然后减压浓缩得到,也可以通过调节 PH值使得产品从盐酸盐中解离出来,从反应体系中析出,然后抽滤烘干。所得到的 粗产物用甲苯/石油醚重结晶,得到无色晶状固体。 在此步实验中,我们通过多次的条件实验优化了双氧水用量及浓度,浓盐酸用 量和反应温度、反应时间等因素对转化率及产物选择性的影响,尽量减少过度氯化



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的副产物,减轻后处理的压力。从多种有机溶剂中挑选了作为萃取副产物的萃取剂, 既要达到洗脱副产的目的,又不能减少收率,尽量避免文献中多达lO次洗掉多氯 副产的繁琐步骤【8】。

3.2实验部分
3.2.1反应方程式

9嗍2詈q:_2
3.2.2实验仪器、设备及试剂 3.2.2.1实验仪器、用品和分析仪器 A:实验仪器及用品

c.舡兰『{2

各种规格的烧瓶、烧杯、量筒、漏斗、恒压滴液漏斗、分液漏斗、抽滤瓶、布 式漏斗、砂心漏斗、温度计,机械搅拌及搅拌杆,旋片式真空泵,水循环真空泵, 油浴锅及甲基硅油,电热套,控温仪,恒温浴槽,旋转蒸发仪,冰箱
B:分析仪器

WRS-2型微机熔点仪(上海申光) LC20AT高压液相色谱仪(日本岛津公司)
Agilent 1100 series Varian

LC/MS(美国安捷伦公司)

INOVA一300型核磁共振仪(300 MHz,TMS为内标,美国瓦里安公司)

3.2.2.2实验用化学试剂 3一氨基毗啶 浓盐酸 氢氧化钠 双氧水 无水亚硫酸钠 甲苯 二氯甲烷 淀粉碘化钾试纸
自制≥99% 试剂≥36% 试剂≥96%

试剂f>30%
试剂≥98% 试剂≥98% 试剂≥98%



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3.2.3操作步骤及工艺流程图

---El反应瓶中加入3一氨基毗啶与浓盐酸,搅拌使其溶解,然后转入冰水浴冷却 至10℃以下。向反应瓶中滴加30%过氧化氢,保温6,--,10。C,滴完继续保温反应4~
5小时,液相监测使原料转化率达到90%以上。

反应完毕后,加入无水Na=S03溶液除掉未反应的过氧化氢,控制温度15"C左右,
用淀粉碘化钾试纸检测。再加入50%的NaOH溶液调节反应液PH值为3"--5之间,

加入甲苯,萃取反应中产生的多氯代产物(2,6一二氯一3一氨基毗啶),再将反应的水 相继续加碱调PH值到中性,加入二氯甲烷萃取,减压浓缩后得到灰色固体粗产物,
用甲苯与石油醚重结晶得到无色固体结晶。工艺流程示意图为: 》氨基毗啶 浓盐酸

30%H202

NaOH

甲苯

一[回 ,臣圃, ,卤∥削a2s03 一[、III团 E回 臣、I圈I
、●●■●●■●■■●●■■■■●■■■■●●—,




———————



、●■■●■●■■■■●●■■■■■●■●●■-



——————

IP



产品

3.3结果与讨论
这一步中,影响反应选择性与收率的关键因素是双氧水的用量与浓度、盐酸的


实验的数据:

硕士学位论天
MASTER’S THESIS

用量以及反应温度和反应时间,为此我们做了大量条件优化实验:选取了作为萃取 副产物的萃取剂,既要达到洗脱副产的目的,又不能减少收率。下面是具体的条件

3.3.1盐酸的量对反应的影响

试验条件:摩尔配比: 反应温度:

3.氨基吡啶:双氧水=1:1.2 乒10℃

双氧水浓度:30%

反应时间:4小时
表3-1盐酸的量对反应的影响
Table 3.1 The effect ofHCl amount

从文献【81中可知,反应体系中酸的强度对反应的选择性影响甚大,酸越强,产 物/副产物的比值越大,收率提高并能减小后处理的负担,这种趋势也可以在我们的 试验数据中得以体现,图表中我们还可以看出:当盐酸与3.氨基吡啶的摩尔比达到 9倍以上的时候收率增加的趋势变得很缓慢,综合考虑成本与操作因素,我们将盐



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MASTER’S THESlS

酸与3.氨基吡啶的摩尔比定在9倍量比较合适。 33.2双氧水浓度与用量对反应的影响 从文献内容可知,双氧水的用量以及浓度会直接影响到过度氯化的副产物的含 量,为此我们考察了这两种因素对反应的影响。 试验条件:双氧水浓度:30%
. 。

盐酸:3一氨基吡啶=9:1

反应温度:融10℃
反应时间:4小时
表3-2双氧水用量对反应的影响
Table 3-2 The effect ofn202 amount

删号AP(g)进兰瓢AP CPA(g)含嚣蝻哟备注
双氧水:

含量(%)
99.7 99.6

收率(哟
72.2 70.9 71.6

一一

CPA-06-A CPA-06-B

1 8.6 1 8.3

平均
CPA加7-A CPA-07?B 20.O 19.5 99.6 99.7

77.5 75.6

平均
CPA一08-A CPA-08-B 21.5 21.3 99.6

76.6
83.3

99.6

82.5

平均82.9
CPA—09一A CPA一09一B 20.5 20.9 99.4 99.5 79.3 80.9

平均80.1
CPA—10-A CPA一10-B 19.3 99.4 99.4 74.6 75.8 75.2

19.6
?

平均

从表中试验结果可知,双氧水的用量为3.氨基吡啶的1.1倍量时,转化率偏低 造成收率偏低,当双氧水的用量为3.氨基吡啶的1.3倍量时,由于多氯副产物增多, 同样造成收率偏低,所以选择1.2倍量时最为合适。下面考察双氧水浓度对反应的
影响。

3l



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试验条件:双氧水:3一氨基毗啶=1.2:l 盐酸:3.氨基吡啶=9:l 反应温度:6-,10℃
反应时间:4小时 表3.3双氧水浓度对反应的影响
Table 3-3 The effect ofH202 concentration

从表中我们可以看出,双氧水浓度在30%和50%都可以得到较好的收率,鉴于 工业化产品大多规格为30%,所以确定双氧水浓度为30%。 33.3反应进行时间对反应的影响 该步反应对于反应时间的控制也是影响收率水平的关键,如果时间过短,会造 成原料转化率低,如果反应时间过长,所得的产物会继续氯化,变成多氯代的副产 物,所以必须在原料达到一定的转化率后,向体系中加入无水亚硫酸钠除去体系中 的双氧水,终止反应的进行。 试验条件:双氧水浓度:30% 双氧水:3一氨基吡啶=1.2:l 盐酸:3.氨基吡啶=9:l 反应温度:D10℃



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MASTER’5 THESIS

由表3_4可知,反应时间在4到5个小时收率最高,所产生的副产物也相对较
少。

3.3.4不同温度对反应的影响

在此反应中文献所描述的反应温度差异较大,Schickhl91在70—80"C条件下进行氯
化反应,生成了高达20%的2,6.二氯.3.氨基吡啶,杜邦专利181中虽然采取高浓度双氧 水、浓盐酸以及更低温度的方法,但是多氯产物还是要通过多达11次的甲苯洗涤才 可以除去。袁学军【10l等人将反应温度降低到20 ̄30℃反应,仍然有8%过度氯化产物。 我们设计试验考察了各个温度对反应的影响,期望能尽量减少多氯代产物的生成。 试验条件:双氧水浓度:30%, 双氧水:3一氨基吡啶=1.2:l 盐酸:3.氨基吡啶---9:l
33



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反应时间:4小时
表3-5不同温度对反应的影响
Table 3—5 The effect ofreaction temperature

CPIA.18—A 19.O CPlA.18.B 1.5

19.7

99.5

76.3

20.2

99.3

78.O

平均
CPIA.19.A 19.O CPA.19.B 6.10 21.2 99.5 21.5 99.6

77.2

83.3

82.1

平均
CFIA.20.A 19.0 CPA.20.B ll一15 20.1 99.6 20.O 99.5

82.7

77.4

77.9

平均
CPA-21.A 19.0 CI'A.2l—B 15.20 19.2 99.5 18.7 99.4

77.7

72.3

74.3

平均

73.3

从以上表中我们可以清晰看出,在双氧水为3.氨基吡啶1.2当量时,反应温度 在6--10"C时,反应情况较好。 3.3.S副产物萃取剂的选择 依据参考文献,我们筛选了几种常用的有机溶剂剂作为萃取副产物的萃取剂, 期望既要达到洗脱副产的目的,又不能减少收率。下面是具体的条件实验的数据: 试验条件:双氧水浓度:30% 双氧水:3.氨基吡啶=1.2:l 盐酸:3.氨基吡啶=9:1
反应时间:4小时



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反应温度:6--10℃
表3石不同副产物萃取剂对反应的影响
Table 3-6 The effect of different byproduct extractant

CPA.22。A 19.0 CPA-22.B

19.2

99.5

74.3

三氯甲烷
19.7 99.6 76.3 75.3 21.5 99.6 99.5 83.3 82.1 82.7 18.7 99.5 99.7 72.4 74.5 73.5 20.1 99.6 99.5 77.9 78.2 78.1

平均
CPlA.23.A 19.0 CPA.23.B

甲苯
21.2

平均
CPlA-24-A 19.0 CPA-24.B

二氯甲烷
19.2

平均
CPlA.25—A 19.0 Cp.A.25.B

二氯乙烷
20.2

平均

根据表中结果,我们选择甲苯作为副产物萃取剂。 3.3.6优惠条件复证实验 通过上述条件实验的对比,我们确定了本反应的优惠条件,并进行了复证实验, 其结果如下: 试验条件:双氧水浓度:30% 双氧水:3.氨基吡啶=1.2:l 盐酸:3.氨基吡啶=9:l 反应时间:4小时

反应温度:乱10℃
萃取剂:甲苯
35



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MASTER’S THESI¥

通过表3.7可以看出:优惠条件复证实验平行性较好,收率达到82.6%,含量 达到99.4%以上。

3.4本章小结
在2.氯一3一氨基毗啶的合成中,我们以自制的3.氨基吡啶为原料,在强酸体系中 氯化得到。首先,我们对反应机理进行了探讨,3.氨基吡啶氯化的方式是在浓盐酸 溶液与双氧水作用下,选择性的在吡啶2位氯化【l¨,如果温度、双氧水用量以及反 应时间控制不合理,可能造成过多的过度氯化产物,带入下一步后,对后面的反应
造成很大影响。

我们通过众多条件实验,通过优化各个反应条件达到控制过度氯化的副产物的 目的,再经过合适萃取剂洗涤,最后重结晶使产品含量达到99%以上,收率达到82% 以上。我们还分离纯化了副产物2,6.二氯.3.氨基吡啶,并对其结构进行了表征。

36


f1】Ahmad

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MASTER’S THESIS

参考文献
Y,Hey D.H.Acylarylnitrosamines.Part VII.Reactions of

3-aminomethoxypyridines and 3-amino一1一methylpyridones.The preparation of 2-methoxy-3-phenyl-,4-methoxy-3-phenyl一,and 2-methoxy一5一phenylpyridine,J.

Chem.Soc.,1954:4516.4523.(期刊) 【2】Zhang
T.Y,Erie F:V US patent 5493028,1996

【3】常跃,尚振华.抗溃疡候选药物Me-3407的合成.化学工程与工艺.2005,22
(1):67.69.(期刊) [4】Dehmow,E.V,Schalz H.J.;Synthesis oforellanine.the lethal
toadstool,Tetrahedron poison ofa

Lett.,1985,26(40):4903—4906.(期刊)

[51

Charles O.O.Studies in the heterocyclic series XV II A new type triazaphnothiazine heterocycle,J.Heterocycle

Chem.,1987,17:149—153.(期刊)
Science

[61

Joule

J.A.,Mills K.Heterocyclic chemistry,Blackwell

Ltd,2000.(图书)

【7】Jung J.C.,Jung Y.J.,Park
【8】Shapiro R.WO patent

O.S,et al;Preparation of 2-chloropyridine,Synth.Com.,

2001,31(16):2507.251 1.(期刊)
2005070888,2005 Schulz A.Derivate des 3-Amino-pyridins,Ber.der Deut.

【9】Schickh O.V,Binz A.and

Chem.Ces.,1 936,12:2593.2595.(期刊)

【lo】袁学军,杨思军,尹志峰等.2一氯一3一氨基吡啶的制备.中国医药工业杂志.
2000,31(9):420-421.(期刊) 【11】Revital B.D.,Samuel.P,Sason.S.,et
al;Electrophilic Chlorination and

Haloperoxidation of Chloride Catalyzed by Polyfluorinated Alcohols:A New

Manifestation ofTemplate,J.Am.Chem.Soc.1 994,59(22)6783.6785,(期刊)

37


4.1引言

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MASTER’S THESIS

第四章2,3.二氯吡啶的合成

在第一章绪论中我们已经归纳了多种制备2,3.二氯吡啶的方法。综合考虑各种 因素最终我们选择的路线是3一氨基吡啶氯化得到2.氯.3.氨基吡啶再经过重氮化,变 成重氮盐,然后通入到含有催化剂的溶液中,经过Sandmeyer反应到达目标产物2,3.
二氯吡啶【旧。

q:!『12

NaN02

qi旦

Sandmeyer反应是经典的人名反应,早在1 884年Sandmeyer T就发现在氯化亚 铜或者溴化铜催化下,重氮盐在氢卤酸溶液中加热,重氮基可以分别被氯原子或者 溴原子取代,生成对应的芳香氯化物或者芳香溴化物【3】。许多文献对其反应的机理

以及应用作了非常深入研究阳,尤其是Herbert在1947年的Chemical Review中对
这一经典反应做一综述[71。Sandmeyer反应目前普遍认可的是Waters提出的自由基 反应机理【8】:

q0呲I—g■屯屺。
qc-…cuc?2 g■七屺’ qc_呲12一g■cuct
首先,重氮盐与卤化亚铜形成络合物,加热时,铜转移给氮一个电子,而后碳 氮键均裂,分解放出氮气并生成苯自由基和二价铜盐。苯自由基从二价卤化铜中夺 取一个卤原子,生成氯苯或者溴苯,同时卤化铜又生成卤化亚铜,所以卤化亚铜在 反应中只起到催化剂的作用【9】。各种文献对催化剂卤化亚铜的用量差异较大,有实 验表明卤化亚铜的用量为原料摩尔的量的0.2倍时就可以很好的催化Sandmeyer反 应,不需要等摩尔的量【lOl。


较低13l。

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Gattermann反应是用金属铜和盐酸或者氢溴酸代替氯化亚铜或者溴化亚铜,但 是反应的机理与Sandmeyer反应类似,反应温度较低,操作较简化,但是一般收率

Sandmeyer反应的可能副产物都是联苯和偶氮苯的或者二者的衍生物,芳基都 是来自重氮盐,如果芳环上带有吸电子基团,主要副产物为联苯衍生物,如果芳环 上带有给电子基团,主要副产物就为取代的偶氮化合物。在本实验原料为2.氯.3. 氨基吡啶,吡啶是一个缺电子体系,所以预测反应主要副产物为联吡啶衍生物。 通过实验我们探索出了影响反应收率与选择性的关键因素,并分别予以考察: 这步反应我们主要考察了不同反应温度和不同催化剂对收率的影响。值得注意的是 此类反应的文献中有不同的操作方法,如可以进行单相反应或者两相反应而且重氮 盐的滴加方式也有几种可能,所以我们还考察了这些操作的改变对收率的影响。最
终确定了反应的最优惠条件。

4.2实验部分
4.2.1反应方程式

Ⅸ_2

NaN02

哎N旦q三

4.2.2实验仪器、设备及试剂 4.2.2.1实验仪器、用品和分析仪器 A:实验仪器及用品 各种规格的烧瓶、烧杯、量筒、漏斗、恒压滴液漏斗、分液漏斗、抽滤瓶、布 式漏斗、砂心漏斗、温度计,机械搅拌及搅拌杆,旋片式真空泵,水循环真空泵, 油浴锅及甲基硅油,电热套,控温仪,恒温浴槽,旋转蒸发仪,冰箱,氮气瓶 B:分析仪器 WRS.2型微机熔点仪(上海申光) LC20AT高压液相色谱仪(日本岛津公司)
Agilent 1100 series Varian

LC/MS(美国安捷伦公司)

INOVA.300型核磁共振仪(300 MHz,TMS为内标,美国瓦里安公司)

39


盐酸

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MASTER’S THESI¥

4.2.2.2实验用化学试剂 2一氯-3-氨基吡啶 氢氧化钠 亚硝酸钠 二氯甲烷 氯化亚铜 4.2.3操作步骤及工艺流程图 500ml反应瓶中加入269 2一氯一3一氨基毗啶、30ml水和盐酸70.89,反应液冷
却至一5"C,滴加529 30%NaN02溶液,控温0℃一下,制得重氮化溶液待用。在另一 自制≥99%

试剂≥36%
试剂≥96% 试剂≥99%

试剂>/99%
试剂≥97%

反应瓶中加入489浓盐酸,120ml二氯甲烷和89氯化亚铜,控制温度10。C左右。 将制备好的重氮化溶液保持低温滴入含有氯化亚铜催化剂的溶液中,通氮气保 护,控温lO~15℃,滴完保温反应l小时,反应液用50ml二氯甲烷萃取2次,合 并有机相,减压浓缩得到2,3.二氯吡啶粗品,重结晶得到白色结晶25.59。工艺流程
示意图为: 2.氯一3一氨基吡啶 盐酸溶液

NaN02溶液一L翌三三_
催≮J \
1l

1■■●■●●■■●●●■■■■■■■●■■■-

7慌 /

盐酸溶液

一l保温、通氮气l
、■●●■●■■●●●■■■■■■■●●■■■一

匝圜





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4.3结果与讨论
Sandmeyer反应我们考察了不同反应温度、不同催化剂对收率的影响。对于文 献中此类反应不同的操作方法,如可以进行单相反应或者两相反应以及重氮盐的滴 加方式我们也予以了考察,以期达到高收率的前提下简化操作,最终确定了反应的 最优惠条件。以下是具体的条件实验的数据: 4.3.1重氮盐滴加方式以及单相反应和两相反应对收率的影响 从众多重氮化反应文献中可以看出,重氮盐溶液有两种加入方式[11】,一种是 将重氮盐溶液保持低温滴加到催化剂溶液中,另外一种是直接将催化剂溶液滴入到 制备好的重氮盐溶液中,我们设计了试验考察这两种方式对反应的影响。在实施将 催化剂溶液滴入到制备好的重氮盐溶液中,由于催化剂的迅速作用,使得反应剧烈 进行,由于重氮化过程中释放出大量的氮气,溶液中很快产生大量泡沫,难以控制, 造成操作的很大的困难,我们还尝试过使用消泡剂,但效果都不理想,故此种操作 方式会在以后的工厂大生产中带来极大地不便,另外一种方式将重氮盐溶液保持低 温滴加到催化剂溶液中,反应速度通过控制重氮盐的滴加速度得以调节,就可避免 上述问题,所以我们最终选择的操作方式是将重氮盐溶液保持低温滴加到催化剂溶
液中。

杜邦公司专利中报道此反应可以在单相水溶液中进行,也可以在含有有机相的 水溶液中进行,我们设计考察了在单相水溶液以及水与二氯甲烷两相溶液中反应的 情况,试验表明在sandmeyer反应中得到的产物2,3.二氯吡啶微溶于水,加之反应 释放出大量氮气,造成单相水反应体系泡沫严重,难于控制,对以后大规模工业化 生产也造成很大困难,故舍弃此种方案,反观用水与二氯甲烷两相溶液则可以很好 避免此类问题,把作为萃取剂的二氯乙烷加入到反应体系当中,使刚刚生成的产物 迅速进入有机相层,不但防止了泡沫的产生而且减少了副产物的产生,因为这两步 反应可能产生的主要副产物是吡啶氨基重氮化放出氮气后生成的吡啶环自由基相 互连接生成的联吡啶化合物。我们分离纯化了反应液中的副产物,主要副产物是
2,2’.二氯.3,3’.联吡啶:

41

Ⅸ_2旱g≥土臼d
~a +臼a ~N
综合考虑各种因素,我们最终选择的操作方式是将重氮盐溶液保持低温滴加到 催化剂溶液中,并且在sandmeyer反应中选用两相溶剂。 4.3.2不同催化剂对反应的影响 从文献中可知,可以催化Sandmeyer反应的催化剂种类有铜粉、氯化亚铜以及 新制的氯化铜,我们设计实验考察了在此反应中这三种催化剂的催化效果的差异。 试验条件:摩尔配比: 反应温度: 2一氯一3.氨基吡啶:亚硝酸钠=1:1.1
10~15℃ 表4.1不同催化剂对实验的影响
Table 4.1 The effect of different catalyst

DCP田1.A
26

22.5

鳄 孵

6 5

75.7 76.6 76.2

铜粉
22.8

DCP田l—B

平均
DCP加2.A
26 DCP-02-B 23.4

卵 叻

6 4

78.7 80.6 79.7

新制氯化铜
24.0

平均
DcP-03.A
26 DCP.03一B

25.8

钞 眇

4 5

86.6 85.7 86.2

氯化亚铜
25.5

平均

从表中我们可以看出,氯化亚铜的催化效果最好,反应收率能达到85%以上, 相比较明显好于铜粉和新制氯化铜,我们确定此Sandmeyer反应的催化剂为氯化亚
42



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4.3.3不同温度对反应的影响 文献中进行Sandmeyer反应的温度也不尽相同,设计不同的反应温度实验确定 最佳温度条件。 试验条件:摩尔配比:2.氯.3.氨基吡啶:亚硝酸钠=1:1.1 催化剂:
氯化亚铜
表4-2不同温度对反应的影响
Table 4-1 The effect ofdifferent temperature

DCP.04-A 26 DCP.04.B

23.3

99.5

78.3

0.-一5"12
23.7 99.5 79.7 79.0 25.8 99.4 99.5 86.6 87.7 86.2 23.5 99.7 99.6 79.2 77.1 78.2 23.5 99.4 99.6 78.9 78.O 78.5

平均
DCP_05—A 26 DCP.05.B

10~15℃
25.5

平均
DCP—06.A 26

20~25℃
22.9

DCPⅢ6一B

平均
DCP_07.A

DCP田7.B

26

30~35℃

23.2

平均

由表4.3可知,反应中温度对收率有着一定的影响,温度过低可能造成反应速 率缓慢,温度过高有机层中的二氯甲烷相会有挥发,影响收率,综合考虑,反应温 度为10"q5"C时最为合适。

43


其结果如下:

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43.4优惠条件复证实验 通过上述条件实验的对比,我们确定了本反应的优惠条件,并进行了复证实验,
?

试验条件:摩尔配比: 反应温度:

2.氯.3.氨基吡啶:亚硝酸钠=l:1.1

催化剂:氯化亚铜
10""15℃

表"优惠条件复证实验
Table 4-3 Experiments with preferential conditions

通过表4—3可以看出:优惠条件复证实验平行性较好,收率达到85.7%,含量
达到99.4%以上。

4.4本章小结
从2.氯.3.氨基吡啶到2,3.二氯吡啶的合成中,3位氨基经过重氮化以及 Sandmeyer反应被最终氯取代。我们经过多次的条件实验,选取了合适的催化剂, 确定了最佳反应温度,并且我们在Sandmeyer反应体系中加入了萃取剂二氯甲烷, 不但解决了水相反应的起泡、冲料问题,而且大大减少了副产物联吡啶的生成,提 高了反应的选择性与收率。经过改进后的实验操作简单,成本低廉,收率达到85% 以上,含量达到99.0%以上。



硕士学位论文
MASTER’S THESIS

参考文献
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【2】冯付,包文娟,吴永果,等.几种卤代吡啶类农药中间体的合成与应用.农药,2007,
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45


5.1引言

硕士学位论文
MASTER’S THE¥1S

第五章一锅法合成2,3.二氯吡啶

在前面的章节中我们从烟酰胺做到3一氨基吡啶,再从3一氨基吡啶做到2一氯-3- 氨基吡啶,再到2,3一二氯吡啶,为了简化实验操作,为以后的工厂化生产提供便利, 我们尝试可否一锅法完成反应。分析这几步实验,从烟酰胺到3~氨基吡啶是经过霍 夫曼酰胺降解反应,其反应是在强碱环境中进行,后面的3一氨基吡啶到2一氯-3-氨 基吡啶再到2,3一二氯吡啶全是在强酸溶液中进行,如果以烟酰胺为原料,势必要经 过一个将强碱溶液加酸调制强酸的过程,除了会产生大量的废水难于处理,此步中 产生的副产物烟酸也会影响下一步反应,况且生成的无机盐也会对反应造成不可预 知的影响,综合考虑,所以我们探索了以3一氨基吡啶为原料一锅法合成2,3一二氯
吡啶的方法llJ。如图:

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要实现一锅法合成2,3一二氯吡啶,必须要对原有的实验方案予以改进。首先是 3一氨基吡啶经过双氧水、盐酸的氯化得到2一氯-3-氨基吡啶,此步要严格控制多氯 代的副产2,6一二氯一3一氨基吡啶的生成【2】,因为如果此步反应原料的转化率高必然 会造成副产物多,副产必然会参与其后的重氮化,Sandmeyer反应,生成2,3,争 三氯吡啶,假使其含量过多,产品在重结晶时的损失就会增大,降低收率,所以在 此步反应中原料的转化率是要必须考察的条件。原实验操作中氯化完成后有加入亚 硫酸钠溶液破坏双氧水的步骤,我们分析如果加入过量的亚硝酸钠也可以达到相同 的目的,而且简化了一步操作,设计实验考察此方法对收率的影响。因为3一氨基吡 啶氯化步骤中,盐酸与原料的摩尔的量的比为lO:1,所以氯化后的反应液的酸量 远大于重氮化以及Sandmeyer反应所需的酸量p】,加之最终的反应母液里的2,3一二 氯吡啶须在合适的PH范围中才可以被有机相完全萃取出来,所以碱化的步骤是必 须的,可以在氯化完成后进行,也可以在最终反应结束时进行,我们也考察了这两


的溶剂中14J。

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MASTER’S THESlS

种方式的差异。 氯化反应完成后,我们省略了用碱调节反应液PH值以及用有机洗脱剂萃取副 产物的步骤,因为重氮化以及Sandmeyer反应都要求在强酸的体系中进行,直接将 亚硝酸钠滴入到反应液中,制备重氮化试剂,然后保持低温将其滴入到含有催化剂

在此步实验中,我们通过多次的条件实验试图从3一氨基吡啶一锅法合成2,3一 二氯吡啶,设计实验考查了原料转化率高低、除掉双氧水方式以及碱化时间对收率 的影响,做到了各中间产物不纯化,三步反应仅用以反应物存在的盐酸作溶剂,适
于工业化开发pJ。

5.2实验部分
5.2.1反应方程式

9洲2詈 g
5.2.2实验仪器、设备及试剂 5.2.2.1实验仪器、用品和分析仪器 A:实验仪器及用品



NaN02

哎N旦Ⅸ
各种规格的烧瓶、烧杯、量筒、漏斗、恒压滴液漏斗、分液漏斗、抽滤瓶、布 式漏斗、砂心漏斗、温度计,机械搅拌及搅拌杆,旋片式真空泵,水循环真空泵, 油浴锅及甲基硅油,电热套,控温仪,恒温浴槽,旋转蒸发仪,冰箱,氮气瓶 B:分析仪器 WRS一2型微机熔点仪(上海申光) LC20AT高压液相色谱仪(日本岛津公司)
Agilent 1100 series Varian


LC/MS(美国安捷伦公司)

INOVA.300型核磁共振仪(300 MHz,TMS为内标,美国瓦里安公司)

47


浓盐酸 双氧水

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MASTER’S THESIS

5.2.2.2实验用化学试剂 3一氨基吡啶 自制≥99% 试剂≥36% 试剂≥30% 试剂≥98% 试剂≥98% 试剂≥99%

无水亚硫酸钠

二氯甲烷 亚硝酸钠 氯化亚铜 淀粉碘化钾试纸 5.2.3操作步骤及工艺流程图
1000

试剂≥9似

mL三口反应瓶中加入3一氨基吡啶43.3 g与浓盐酸460.0 g,搅拌使其溶解,

然后转入冰水浴冷却至10℃以下。向反应瓶中滴加63.O g(30%)过氧化氢,控温
5"-'10"12,用时约60 min。滴完继续控温6~10℃反应大约4到5小时,液谱监测

使原料转化率达到90%以上,降温至.5℃左右,开始滴加30%的NaN02溶液138.0
g,用时约60 min,控温O℃以下继续搅拌30 rain得到重氮盐溶液。

将制好的重氮盐溶液倾入带夹套(夹套通冰盐水)的滴液漏斗中,滴加到另一
盛有浓盐酸110.4 g、二氯甲烷276 mL及催化剂氯化亚铜18.3 g的反应瓶中,控温

15℃左右,滴完升至室温反应1小时,冷却到室温,滴加50%氢氧化钠溶液104.0 g,分出有机层,再用270 mL二氯甲烷萃取两次,合并有机相,常压蒸馏,得到黄 色固体,用甲醇水溶液重结晶得到白色固体46.0 g,收率66.9%,含量98.3%。工
艺流程示意图为:

48



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MASTER’S THESIS

3毒【基吡啶

浓盐酸

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NaN02溶液

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盐酸溶液

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f萃取浓缩重结晶l

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5.3结果与讨论
这一步反应中,我们设计实验考查了原料转化率高低、除掉双氧水方式以及碱 化时间对收率的影响,做到各中间产物不纯化,三步反应仅用以反应物存在的盐酸 作溶剂,一锅法合成目标产物。下面是具体的条件实验的数据: 5.3.1原料转化率对反应的影响 因为要实现一锅法操作,原料转化率高低决定副产物的多少,而且影响到最终 产品重结晶的难易,所以设计平行实验探索出最合理的原料转化率条件。 试验条件:摩尔配比: 3.氨基吡啶:双氧水=1:1.2 除掉双氧水方式:加过量亚硝酸钠溶液 碱化时间: 最终反应完成后

49



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MASTER’S THESIS

从表中我们看出,当原料3.氨基吡啶的转化率在85%到90%之间时,收率最高, 如果原料转化率过高,所产生的副产物就多,产品在重结晶时损耗就大,收率就会 受到影响,确定实验中原料转化率在90%左右最为合适。 5.3.2除掉双氧水方式对反应的影响 从文献内容可知,过量的双氧水可以被亚硫酸钠除掉,也可以被亚硝酸钠除掉, 如果直接滴加过量亚硝酸钠进行重氮化就可以简化操作,为此我们考察了这两种方 式对反应的影响。 试验条件:摩尔配比: 碱化时间: 3.氨基吡啶:双氧水=1:1.2 最终反应完成后

原料转化率:90%



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biASTER’S THESIS

从表中试验结果可知,两种除掉双氧水的方式对收率没有明显影响,所以我们 选择操作较为简便的滴加过量亚硝酸钠的方式除掉过氧化氢。 5.3.3碱化时间对反应的影响 3一氨基吡啶氯化后的反应液的酸量远大于重氮化以及Sandmeyer反应所需的酸 量,而且最终的反应母液里的2,3一二氯吡啶须在这样的强酸体系中无法完全萃取出 来,所以碱化的步骤是必须的,可以在氯化完成后进行,也可以在最终反应结束时 进行,我们也考察了这两种方式的差异。 试验条件:摩尔配比: 3一氨基吡啶:双氧水=1:1.2 原料转化率:90% 除掉双氧水方式:加过量亚硝酸钠溶液
表5-3碱化时间对反应的影响
.1’ahle 5-3 The effect of alkalization time


平均

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66.9

由表5.3可知,在Sandmeyer反应后在进行碱化收率较好。 5.3.4优惠条件复证实验 通过上述条件实验的对比,我们确定了本反应的优惠条件,并进行了复证实验, 其结果如下: 试验条件:摩尔配比: 3一氨基吡啶:双氧水=1:1.2

原料转化率:90% 除掉双氧水方式:加过量亚硝酸钠溶液 碱化时间: 最终反应完成后
表5-4优惠条件复证实验
Table 5-4 Experiments with preferential conditions

通过表54可以看出:优惠条件复证实验平行性良好好,收率达到66%以上, 含量达到98%以上。

5.4本章小结
本章探索了以3.氨基吡啶为原料一锅法合成2,3.二氯吡啶的路线。3一氨基毗啶经 过氯化后得到产物2一氯.3.氨基吡啶和副产物2,6---氯一3.氨基吡啶,副产进入下一步



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MASTER’S THESIS

后经过重氮化、Sandmeyer反应就会变成2,3,6.三氯吡啶,此杂质与目标产物2,3一二 氯吡啶物化性质接近,难于纯化,所以我们通过控制原料转化率来减少过度氯化副 产2,6---氯一3.氨基吡啶的生成,减少后面反应以及后处理的压力。此步实验中,我 们还对除掉过量双氧水的方式和碱化顺序对反应的影响进行了考察,得出了反应的 最优惠条件,实现了各中间产物不纯化,三步反应仅用以反应物存在的盐酸作溶剂, 一锅法合成目标产物。收率达至U66%以上,含量达至tJ98%以上。 此外,我们还对反应中产生的主要几种副产物进行了分析和结构确认。

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在氯化反应中产生的过度氯化产物2,6.二氯.3.氨基吡啶,m.P.120.2—121.1℃(文
献119---121℃[61)。1H NMR(CDCl3),6:3.68(S,2r0,7.025(d,1H,J-8.1Hz),7.074 (d,1H,J=8.4Hz);LC/MS,【M+l】+(%):163(100)。

在Sandmeyer反应中可能产生的主要副产物是吡啶氨基重氮化放出氮气后生成 的吡啶环自由基相互偶联生成的联吡啶化合物[rl。我们分离纯化了反应液中的副产 物,除了上面提到的2,3,6一三氯吡啶,其他的两种副产物都为自由基反应生成的联 吡啶:2,2’.二氯.3,3’.联吡啶,和2,2’,6一三氯一3,3’.联吡啶。其中2,2’,6.三氯.3,3’.联 吡啶经过CA检索确定为一新化合物。

qc。 q≥{ q≥ c。肛≥了NaN02 c.肛≥ 之一 c。舡c.

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我们通过对sandmeyer反应液中的副产进行分离、纯化,得到了2,2’一二氯一3,3’一 联吡啶,m.P.122.2--123.1
7.074(d,lH,J--8.4
1H

qc.

NMR(CDCl3),6:3.68(S,2H),7.025(d,1H,J.8.1 Hz),

Hz);LC/MS,【M.H】+(哟:225(100)+hE,2’,6一三氯一3,3’-联吡啶,
53


J=8.1

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MASTER’S THESIS

m.P.132.3-132.9 1H NMR(CDCl3),6:7.392(dd,lH,J=4.8,7.5Hz),7.740(d,1H,

nz),7.889@1H,J=8.4 nz),后者系未见文献报道的新化合物。上述两个副产

的获得也进一步佐证了该反应是经自由基进行的反应机理。



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MASTER’S THESIS

参考文献
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刑其毅,裴伟伟,徐瑞秋等.基础有机化学,高等教育出版社,2005.(图书)



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MASTER’S Tl-IESIS

实验结论
2,3一二氯吡啶是是新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺的关键中间体。本论文经过一年多 的时间,对2,3一二氯吡啶的合成工艺进行了研究与开发,探索了一条以烟酰胺或者 3一氨基吡啶为原料,合成2,3一二氯吡啶的工业化路线。随着该项目关键步骤的解决 以及小试技术、中试技术转让的成功,相信会给厂家带来可观的经济效益。 本论文主要研究结论如下: 1、在3一氨基吡啶的合成中,选择了大宗工业化的原料烟酰胺经过霍夫曼酰胺 降解得到。经过多批次的条件实验,确定了氧化剂种类、反应温度,以及氢氧化钠 浓度的最优条件,还借鉴许多其他文献的方法,筛选了几种酰胺水解抑制剂并且确 定了其最合适浓度,很好的解决了副反应酰胺水解的问题,提高了反应的选择性与 收率。在3.氨基吡啶的后处理阶段,针对3一氨基吡啶在水中溶解度较大,有机溶剂 难以萃取完全的问题,设计搭建了一套连续回流萃取装置,不但大大减少了萃取剂 的使用,而且保证了收率。经过改进后的实验操作简单,成本低廉,所得含量达到 99%,收率达到90%左右,超出文献值7%以上。 2、在2一氯一3.氨基吡啶的合成中,优化各个反应条件达到了将过度氯化的副产 物控制在2%之内,相比于其他文献的8%,使得最终产品含量达到99%以上,收率 达到82.6%,超出文献值8%。分离纯化了副产物2,6.二氯.3.氨基吡啶,并对其结 构进行了表征。 3、在2,3.二氯吡啶的合成中,选取了合适的催化剂,确定了最佳反应温度,并 且在Sandmeycr反应体系中加入了萃取剂,不但解决了水相反应的起泡、冲料问题, 而且大大减少了副产物联吡啶的生成,提高了反应的选择性与收率。经过改进后的 实验操作简单,成本低廉,收率达到85%以上,含量达到99.o%以上。 4、在以3.氨基吡啶为原料一锅法合成2,3.二氯吡啶路线中,我们通过众多探 索与条件实验,得出了反应的最优惠条件,简化了实验操作,实现了各中间产物不 纯化,三步反应仅用以反应物存在的盐酸作溶剂,一锅法合成目标产物。产品含量 达到98%,收率达到66%以上,超出文献值8%。 5、经过改进的2,3.二氯吡啶合成工艺路线,操作简单,原材料成本控制在25 万/吨,市场价格80万/吨。


6、对涉及到的反应机理进行了研究与讨论,并且分离纯化了副产物,对其结 构进行了表征;合成的目标产物以及重要中间体的化学结构也经过了NMR和MS 的确认。

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MASTER’S THESI¥

附录一产品及重要中问体的质谱图

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硕士学位论文
MASTER’S THESIS

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硕士学位论文
MASTER’S THESIS

附录二产品及重要中间体的核磁谱图

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硕士学住论文
MASTER’S THESIS

附录三硕士期间取得成果
冯忖,包文娟,吴永果等.几种卤代吡啶类农药中间体的合成与应用.农药,2007,
(12):793—799


冯忖,李惠,毛春晖等.一锅法合成2,3一二氯吡啶.精细化工中间体.2008,
38(5):19-22.



2,3一二氯吡啶技术转让(第一合成测试人): (1)小试技术已转让 (2)中试技术已转让



包文娟,吴永果,冯忖等.金都尔的不对称催化合成研究进展.世界农
药,2007,(46):26—34.

5.吴永果,包文娟,冯忖等.3.溴.1.(3一氯.2.吡啶基).4,5.二氯.1H.吡唑.5.甲酸乙酯 的合成研究.国家农药创制工程技术研究中4],2007学术研讨会论文集
[C】,2007,1 28—1 30.



硕士学位论文
MASTER’S THE.SiS





本论文是在华中师范大学化学院杨光富教授和国家农药创制工程技术研究中 心毛春晖副研究员二位老师的悉心指导下顺利完成的。两位老师渊博的知识、严谨 治学的态度和与人为善的处事原则深深地影响了我,培养了我独立思考的科研精神 及良好的团队协作能力,这些都将使我终生受益。三年的历练,使我在专业基础知 识和有机合成的科研能力方面有了较高的提升。值此论文完成之际,谨向二位老师 表达我最诚挚的谢意! 华中师范大学化学学院贺红武教授、张爱东教授、万坚教授、吴安心教授、丁 明武教授、石德清教授、谭效松教授、王学东教授和研究生办公室李学慧老师对我 的学业给予指导与帮助,在此深表谢忱! 本论文的实验工作是在国家农药创制工程技术研究中心完成的。在整个论文的 实验工作和写作过程中,得到了国家农药创制工程技术研究中心副主任黄明智研究 员和陈明副研究员的悉心指导和大力支持,在此深表感谢。同时也得到了工程中心 段湘生研究员、聂萍副研究员、柳爱平研究员、黄路副研究员、刘伟、杨彬、赵东 江、王胜得、胡志彬、秦岳军、王艳丽、兰世林的帮助和指导,承蒙工程中心分析 测试中心的胡礼和项军分析员帮助做波谱测试。他们都在生活和学习上给予了我莫 大的支持和关怀,在此深表感谢。 感谢国家农药创制工程技术研究中心湖南化工研究院刘卫东、欧晓明副院长、 科研处包凌云书记、刘曙东主任、陈灿副研究员、陈九星研究员、伍音茵高工、在 实验期间对我的帮助和关心。 感谢冯现同、吴永果师兄、包文娟、步海燕师姐,感谢与我朝夕相伴一起搭灶 的马俊凯同学,感谢莫洪波博士、王婷瑾、蔡德玲、郭发光、王帅、罗裴贤、何海 军、秦杰等同学,李惠、付启明等师弟师妹,他们在本论文的完成过程中给予了我 很大的帮助和支持。 最后,衷心感谢生我养我的父母、我的亲兄弟,还有二爸、姑姑、舅舅以及所 有的亲人,是你们让我感到亲情的温暖,生命的可贵,感谢石头海、jackie张、海 蓉、武强、苏磊、玉石、盖彬、老余、春平、向平等等,是你们让我感到友情的无 私,给我许多生活的勇气。愿你们平安幸福! 冯付 2009年05月

2,3-二氯吡啶合成工艺研究
作者: 学位授予单位: 冯忖 华中师范大学

相似文献(2条) 1.期刊论文 冯忖.李惠.毛春晖.杨彬.陈明.FENG Cun.LI Hui.MAO Chun-hui.YANG Bing.CHEN Ming 一锅法合成 2,3-二氯吡啶 -精细化工中间体2008,38(5)
2,3-二氯吡啶是新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺的关键中间体.比较了2,3-二氯吡啶的各种合成方法,探索了一条以3-氨基吡啶为原料,经过氯化、重氮化和 sandmeyer反应,中间体不分离,一锅法合成2,3-二氯吡啶的经济合理的路线,收率669%,含量98%以上.对反应的机理进行了探讨,对副产物进行了分离与表 征.

2.期刊论文 王艳军.张大永.吴晓明.WANG Yan-jun.ZHANG Da-yong.WU Xiao-ming 氯虫苯甲酰胺的合成 -农药 2010,49(3)
以顺丁烯二酸酐、2,3-二氯吡啶为起始原料经8步反应合成中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(9);以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料 经1步反应合成中间体5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸(10).中间体9与10反应生成氯虫苯甲酰胺.目标化合物经1H NMR确证.反应总收率36.3%(以2,3-二氯吡啶 计),产品含量(HPLC)不小于95%.

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2,3-二氯吡啶的生产现状与预测
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2,3-二氯吡啶
本文对 2,3-二氯吡啶合成工艺过程中每一步反应都做了大量 探索与条件实验,得出了优惠反应条件:在 3-氨基吡啶的合成中,借鉴其他文献的方法, 筛选了几种酰胺...
2,3-二氯吡啶实验步骤
2,3二氯吡啶合成工艺研究 73页 2财富值 氯虫酰胺的合成工艺改进 2页 免费如要投诉违规内容,请到百度文库投诉中心;如要提出功能问题或意见建议,请点击此处进行反馈...
2016年2,3-二氯吡啶研究分析及发展趋势预测
2016年2,3-二氯吡啶研究分析及发展趋势预测_工作总结/汇报_总结/汇报_实用文档...(2016 版) 1、技术应用注意事项 2、项目投资注意事项 3、生产开发注意事项 4...
3-氨基吡啶合成2,3-二氯吡啶的具体步骤
3-氨基吡啶合成 2,3-二氯吡啶及检验方法反应釜要求:2000L 以及 3000L 玻璃搪瓷反应釜 条件要求:冰盐水、蒸汽、真空、空压 检测要求:液相色谱、熔点仪、水份仪 ...
2-肼基-3-氯吡啶的合成
2-肼基-3-氯吡啶的合成(一) 、投料: 物料名 称 2,3-二氯 吡啶 正丁醇 水合肼 80% (二)、操作过程: 1、在 2000L 搪瓷反应釜 R201 釜内真空抽入正...
2,3-二氯吡啶技术与市场调研报告(2013简版)
由于2,3-二氯吡啶缺乏成熟的工艺,国内外均无大规模的生产, 2,3-二氯吡啶价格也 非常高。 《2,3-二氯吡啶技术与市场调研报告(2013)》 在全球经济大的背景前提...
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