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对氯虫制剂及开发分析评价


对氯虫制剂及开发分析评价 冷阳 2011.12 1 2 1.1 从农药制剂的角度看氯虫苯甲酰胺 1.1.1 从发现标靶到筛选新药 已知动物的运动与机体内所含的钙有关,肌肉细胞的收缩需 要细胞内源钙离子有序释放进入细胞质中来实现。又知大风子 植物中存在的鱼尼汀碱能破坏上述行为,致动物肌肉中毒而亡 。深究其机体内的作用点,发现了对应的小胞体,取名为鱼尼 汀受体。进而探求不同生物中该受体的差异。推理,以鱼尼汀 受体为靶标来筛选全新化学结构的杀虫剂—仅对害虫有类似鱼 尼汀的杀伤力而对人类和其它生物无害。沿此思路,上世纪 90 年代后期人类研制出第一代鱼尼汀受体作用剂杀虫剂。代表产 品有氯虫苯甲酰胺和氟虫双酰胺,而氯虫苯甲酰胺制剂于 2007 年完成首次登记进入市场。 自然界原无类似该药结构的天然物,故它与生物体的亲和性 及施药中的传递特点无从预测,需系统考察。 3 1.1.2 氯虫酰胺的物化性质 邻酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂 分子式为 C18H14N5O2BrCl2 分子量:483. 结构式 4 5 纯品外观为白色结晶,比重(对液体要 求)1.507g/mL,熔点 208-210℃,分解温度 330℃,蒸 气压(20-25℃下)6.3×10-12Pa,溶解度(20- 25℃下,mg/L) ,去离子水:1.023(pH 4 :0.972 mg/L、pH 7 :0.880 mg/L、pH 9 :0.971 mg/L) ,丙酮 3.446、甲醇 1.714、乙腈 0.711、乙酸 乙酯 1.144。难溶于苯类等非极性溶剂。 6 1.1.3 氯虫酰胺能开发何种剂型的初步判断 —高溶点,纯品为白色结晶,非常适合制作固体制剂:WP、WG、GR、TB 等 —难溶于一般的有机溶剂,欲制得 EC 很困难,更无制高浓度 EC 之可能。 —分子中含溴、氯并有酰胺基团,有可能在某些特殊的极性溶剂中会 有一定的溶解度(如烷基酰胺类、吡咯烷酮类等,在 Dimethylformamide 中,124 ± 4 g/L)进而制得 SL。由于此类溶剂有相应的限用规定,挑 选面很窄,故成本很高。SL 使用时在水中成溶液态,可能会在某些特殊 场合得到应用。 —即使能配制成有机溶液,其亲水性将很高,很难制得水乳体系,故 欲配制 EW、ME 等剂型希望渺茫。进而可以判断此药几乎不可能用界面聚 合的路线制备微囊剂。

—此药在水中溶解度很小、稳定且熔点高,适合制备悬浮剂系列剂型 ,条件成熟时还可进而制得 DF. —固体制剂和悬浮剂是该药今后制取复配制剂的基础剂型。液体制剂 复配可制 SE(SC+SE),ZC(SC+CS)等. 7 1.2.1 从氯虫酰胺的应用研究看该药的表现和特点 (1)氯虫苯甲酰胺可高效防治大量重要的鳞翅目害虫,对其它害虫,如 某些鞘翅目、双翅目、半翅目和等翅目害虫也有效防。 (2) 。主要应用对象包括玉米、棉花、葡萄、叶蔬、果蔬、果树、土豆 、水稻、甘蔗、大豆、咖啡、烟草和草坪。 (3)对哺乳动物的急性、亚慢性和慢性毒性极低。急性经口,大鼠 LD5o >5 000mg/kg ,急性经皮,大鼠 LD5o >5 000mg/kg,亚急性、亚慢性试 验,无不良反应。皮肤敏感性不敏感,眼刺激轻微。致癌、致突变,均 显阴性。 ;对非靶标生物如鸟、鱼、哺乳类、蚯蚓、微生物、藻类与其它 植物以及许多非靶标节肢动物影响甚微;在田间使用剂量下对主要寄生蜂 、天敌和传粉昆虫几乎无不良影响(死亡率 0%~30%) 8 (4)国内的应用研究表明此药桑蚕毒性很高 (5) 氯虫的内吸性仅限于木质部传导,通过根系吸收, 自下向上传导。叶面喷施,只能通过润湿、展着逐步渗透 穿越茎叶表皮细胞后吸收或传导; (6)大田使用用药量一般为:AI30-50g/hm,为超高效杀 虫剂。 (7)杀虫谱广,但也有空白点:如芽虫、飞虱 (8)已开始暴露抗药性 (9)非农业用途:防治白蚁、脯乳动物的寄生虫等。 9 1.2.2 氯虫酰胺主要剂型的确立 (1)目标的主要市场 目标主要市场、主要作物、主要虫害、准确定位主打的剂 型——是产品经营者取得市场推广首战告捷的重要因素。 主要市场:粮食和经济作物 主要作物:水稻、蔬菜和瓜果 主要虫害:鳞翅目害虫 市场切入点:锐劲特退出大田防治后的空白点,挺进水稻 杀虫剂市场 10 (2)产品主要剂型的选定 氯虫苯甲酰胺的创制完成于上世纪末,创制者们历经 近 10 年时间从事产业化开发。在制剂研究方面,首要的 任务是产品主要剂型的选定。开发者们抓住了问题的主 线,即把药物的性质与防治对象及药物传导的特点等结 合起来考虑去筛选。值得赞赏的是:他们一不挖空心思 去开发当时时髦的溶剂性剂型(如 SL 或含水 EC 等)二不 片面追求制剂的高含量,三撇开 WP 制剂的开发,把主剂 型定位在悬浮剂和水分散粒剂上,且把 SC 作为首推剂型

,分别开展系统的研究,获的了市场开拓的成功。 11 (3)悬浮剂作为首推剂型具备的条件: a/能确保制剂的毒性与原药相匹配,能与目标市场未来 的食品安全要求相匹配,能与目标市场的用药环境和生态 要求相匹配。 b/能确保制剂的粒度与原药的活性相匹配。求得充分发 挥药效 c/悬浮剂是一个能通过一系列新的技巧把展着性、润湿 和渗透性及自动分散性做到极致的剂型,尤其是高展着性 能能弥补该药叶面喷施发挥其内吸性能较差的缺陷。 12 d/能减少药液的流失,能减少施药中的漂移,对家蚕毒性 很高的氯虫而言,至关重要。 e/加工成本较低,有利于大面积推广使用。 就氯虫酰胺剂型的选择而言,WP、EC、SL 等剂型都很难同 时达到以上各点。为了能在水稻翎翅目害虫的防治市场捷足 先登,开发者们选择了 SC 首推剂型,WG 为第二。 13 (4)氯虫酰胺药物传递的分析 氯虫酰胺的药物传递规律决定其存在两种方式灭虫:一是 间接灭虫,药物经根系传递至茎叶,虫食后经胃传递至靶 标中毒而亡。此方式药效长、药物利用度高、但见效慢、 水田传递有难度。二是直接和间接相结合灭虫,药物喷施 至虫体和茎叶,虫体经口或渗透吸入、直接中毒致死,另 药液经润湿、渗透入茎叶,间接灭虫。第二种方式若获制 剂技术帮助提高润湿、改进渗透后可使药效加快、但药效 期仍短且药物利用度低。欲需进一步改进,则需提高展着 性能。改进润湿和渗透,WG 和 SC 皆能承担。提高展着性, 唯悬浮剂耳!此乃氯虫酰胺进水稻市场取 SC 而舍 WG 之根本 也。 14 15 1.3.1 氯虫酰胺悬浮剂产品 氯虫酰胺悬浮剂现有两个产品进入市场,均为 中低含量制剂,以便留出足够的配方空间提高 药物喷施性能。分别为 200G/L 和 5%两个规格。 前者用于水稻等大田作物,后者更适用于产出 价值更高的经济作物如蔬菜、瓜果等,它们的 商品名分别为康宽和普尊。 16 氯虫酰胺液体制剂的可制剂性能较差,尤其在 水基化制剂中奥氏熟化倾向显著,高浓度制剂表 现更甚。当初,氯虫酰胺悬浮剂的开发者巧妙地 进行了产品设计,既避开了高浓度制剂的相应难

题又量体裁衣地把中低含量悬浮剂的配方空间优 势用足.氯虫酰胺悬浮剂最早进入市场的规格为 5 %SC(2007),而后经过改进的 20%SC 进入水稻植 保市场。 17 氯虫酰胺悬浮剂产品使用大包装、在大面积农田 中使用能充分发挥其优势。但使用小铝薄包装,时 有粘袋现象而影响使用,故需较高水平的制剂技术 以保证产品的低粘度。 18 1.3.2 氯虫酰胺的 WG 产品 WG 是氯虫酰胺位列第二的主要剂型。 对氯虫酰胺而言,WG 能支持固体活性成分的细度达到 数微米使之与其超高效的性能所需的分散度相匹配,且体 积很小又不漂移。WP 无法做到,即使辅以水溶性包装袋也 只能免以漂移而无法缩小体积,故未能与氯虫结缘。 氯虫酰胺 WG 设计为中低含量的制剂产品,这是一个明 智的选择。以此可以有足够的配方空间提高产品的润湿和 渗透性能,这对保证药效是至关重要的。同时还有利于小 面积施药的计量。 19 上市的 35%氯虫苯甲酰胺 WG 商品名为:奥得腾 35WG。 氯虫 WG 产品特别适用于生长期长的旱田作物。用 于根系发达的旱田作物如棉花、土豆等及葡萄、坚 果等果木鳞翅目害虫的防治,既能经茎叶的吸附、 渗透后吸收,又能通过根系向上传导,使药效得以 充分发挥。国内相关药效试验的结果表明:氯虫 WG 产品还能有效防治蛴螬等地下害虫。 20 1.3.3 氯虫酰胺其它剂型的开发 (1)颗粒剂(GR) 从作物对氯虫酰胺吸收的特点看,颗粒剂是一个很好 的剂型选择。通过根系向上传导发挥药效而扬其所长,且 又兼治部份地下害虫。颗粒剂经土壤处理用药或根施,环 境成本最小且缓释、节水、节药。用于果园、地下茎作物 、植株高大而喷施有困难的植物等将会有很好的市场前景 ,缺水地区使用尤佳。 从氯虫酰胺的物化性质分析,其颗粒剂不宜用吸附法 制备,包衣法应可行。 颗粒剂的商品规格有 0.4%GR,目前处于国内申报阶段 ,还未正式上市。 在欧美的规格有: 0.33% a.i. granular, 0.16% a.i.granular 等 21 (2)种衣剂(FS)

氯虫酰胺太适合制种衣剂了!完全有理由 相信它在未来的种衣剂产品中占有重要的地 位。尤其是它与氯烟碱类、阿微菌素类、某 些菊酯类及杀菌剂等的复配种衣剂产品将会 获得很大发展。 22 (3)特殊用途制剂 氯虫酰胺有可能制得 SL、EC 等剂型,欲成为安 全的制剂,所耗成本很高。不适宜大田使用, 更不适合水田使用。但有可能在某些特殊用途 中找到市场,例如用于畜牧业抗寄生虫,特种 材料的处理等。 氯虫酰胺可用于防治白蚁、臭虫等,对应的卫 生杀虫制剂会得到开发。 23 (4)氯虫酰胺的复配制剂; 氯虫酰胺单剂的作用点单一、且对刺吸 式害虫等几乎无效。 从兼治、增效和延缓抗性的目的出发,氯 虫酰胺的复配制剂已获得业内重视。目前进入 市场的有: 40%氯虫.噻虫嗪 WG, 30%氯虫.噻虫嗪 SC 14%氯虫.高效氯氟氰菊酯 ZC 6%氯虫.阿维菌素 SC 24 氯虫酰胺的可复配性很强,随着复配 制剂的开发,将促进复配剂型研究水平 的提高,这些主要有:SE(SC+EW) 、 ZC(CS+SC) 、ZE(CS+SE)等。 25 需注意,复配必须经过严格的配方和 药理筛选。切忌重复性低剂量使用某种 农药,如氯虫酰胺。更严禁把它作为隐 性成分“撒胡椒面”式的使用。由此必 将诱导其抗性的产生。 26 27 目前,鱼尼汀受体作用剂类杀虫剂 中还有一个地位相同的产品—氟虫双 酰胺,它的发现略早于氯虫酰胺。两 个产品几乎同时推向市场,只是市场 推广起步阶段的侧重点各异。在水稻 田防治领域,氟虫双酰胺迟来了一步。 28

氟虫双酰胺纯品外观为类白色结晶。熔点: 217.5~220.7℃,分解温度:255~260℃ : 蒸气压(25℃):<1xl0-1mPa;溶解度:水中 29.9μg/L(20℃,在 PH4-10 范围内,溶解度 不对 PH 值存在依赖性),有机溶剂中(g/L, 25℃):正庚烷中 83.5×10-5 .二甲苯中 0.488,二氯乙烷中 8.12.丙酮中 102。由 此可见,与氯虫酰胺相似,适宜制备固体制 剂和悬浮剂,不宜制备溶剂型制剂如;EC、 SL、ME 等,除非特殊需要。 29 氟虫双酰胺主要剂型的取向与氯虫酰胺 相似,都定位在 SC 和 WG 两个剂型上。但氟虫把 WG 作为首推的主剂型,把 SC 作为第二剂型。由 于分子结构的不同,氟虫双酰胺与氯虫双酰胺 在与生物体接触中表现也有差异。氟虫表现为 更为强烈的渗透性,但缺乏经由木质素的传导 性。一个渗透性很强的活性物将会增大其 SC 制 备的难度,而 WG 的制剂技术确能进一步增强其 渗透性。氟虫双酰胺的第一主剂型选择了 WG。 30 氯虫 SC 加强了展着、而氟虫 WG 擅长渗透,两者在防治 水稻纵卷叶螟的多次药效试验中表现重复:纵卷叶螟对 氟虫 WG 表现得更为敏感。原因应为:渗透能直接加速吸 入到害虫体内传递到靶标,而展着则有利于药液叶面传 导时间的延长,转而表现为对害虫强烈的胃毒至死。 31 毒性大鼠急型经口 (LD50,mg/ kg) 大鼠急型经皮 (LD50,mg/ kg) 急性吸入 (LC50,mg/l) 氯虫酰胺﹥5000 ﹥5000 5.1 氟虫酰胺﹥2000 ﹥2000 0.0685 氟虫 WG 和氯虫 WG 都是很优秀的剂型,只是在不同场合 表现出不同的特长。 氟虫双酰胺目前上市的有两个剂型的产品,分别为: 20%氟虫双酰胺 WG, 商品名垄歌 10%阿维.氟酰胺 SC. 商品名稻腾 在欧美市场,正在推广的的产品有: BeltR 480SC 包装:1,5L BeltR 240WG 包装:2,10KG, 登记作物:用于蔬菜

氟虫双酰胺与氯虫酰胺一样,今后都不断会有新制剂 问世。 32 氯虫苯甲酰胺属邻酰胺基苯甲酰胺类化合物,氟 虫双酰胺属邻苯二甲酰胺类化合物,均属第一代鱼 尼汀受体作用剂类杀虫剂。从公开的资料看,正在 创制和筛选中的此类新结构化合物,几乎都呈 200℃以上的高熔点,主要的物化性质相去不远。 预测未来的第一代鱼尼汀受体作用剂类杀虫剂新 药的剂型也将会与它们的兄长类似,以固体剂型和 悬浮剂为主,当然具体的制剂技术需由各自的药物 传递规律和目标的市场需求来导向。 33 2011 年中国化学化工学会农药专业委员会学术交流会会议报告 电话:13816953260 信箱:ntlengyang@126.com 34


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